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#肿瘤#
细胞外囊泡（Extracellularvesicles，简称EVs）包含来源于质膜、直径-0纳米的颗粒体（ectosomes）和来源于多液泡内体、直径40-纳米的外泌体（exosomes）。它们主要行使胞间物质和信息传递的功能。肿瘤来源的细胞外囊泡可以促进肿瘤细胞蛋白质、信使RNA和miRNA向实质细胞传送，从而加速肿瘤生长和转移。
爱泼斯坦·巴尔病*（Epstein-Barrvirus，简称EBV）倾向于感染B细胞，并诱导其过度增殖和癌变。在临床上，霍奇金淋巴瘤和大B细胞淋巴瘤的病患中，EBV+病人相较EBV-病人治疗更为困难。在EBV诱导的淋巴瘤中，细胞外囊泡可以装载病*miRNA，并被吞噬细胞所捕获，从而形成了可以促进肿瘤生长的微环境。当然，细胞外囊泡的主要成分酯类在这一过程中是否起到作用还不清楚。酯类的生物合成是通过磷脂酶A2（phospholipaseA2，简称PLA2）来实现的。可分泌PLA2（sPLA2）通过感应胞外微环境、启动不同的酯类合成途径，用以介导一系列病理响应。
近日，来自日本东海大学的AiKotani研究组在CellMetabolism上发表题为SecretedphospholipaseA2modifiesextracellularvesiclesandacceleratesBcelllymphoma的文章，可分泌的磷脂酶sPLA2可以水解肿瘤细胞来源的细胞外囊泡，从而促进其被巨噬细胞吞噬。
首先，作者采用EBV侵染诱导人源化小鼠淋巴瘤模型，发现与对照小鼠相比，EBV感染小鼠肿瘤组织中PLA2水平上升。并且，作者通过细胞外囊泡与sPLA2共孵育的方法，发现sPLA2可以促进囊泡膜结构水解和内容物释放。内容物包括DPA、LPA等长链脂肪酸以及其代谢产物，比如RvD2是来源于DHA的抗炎酯类代谢物。接下来，作者通过透射电子显微镜和扫描电子显微镜等方法，发现sPLA2处理过的细胞外囊泡，其尺度要明显小于未经处理的。
随后，作者研究sPLA2是否可以影响细胞外囊泡被吞噬情况。作者将囊泡标记并与巨噬细胞共孵育，再通过流式细胞术检测发现，巨噬细胞更加倾向于吞噬经过sPLA2处理的囊泡，且自身IL10和TNF表达也显著升高。这些结果说明sPLA2可以诱导细胞外囊泡的水解，从而促进巨噬细胞吞噬这些囊泡。
接下来，作者通过小鼠腹腔注射经过sLPA2处理的来源于淋巴瘤的细胞外囊泡，并注射LPS。作者发现，与未经sLPA2处理的囊泡相比，注射sLPA2处理囊泡的小鼠，血清中IL-10和TNF-a水平显著上升，巨噬细胞呈现M2样分子标签。再下来，作者研究sPLA2处理囊泡是否可以影响肿瘤形成。作者在EBV感染小鼠中注射sPLA2处理囊泡，这些小鼠在四周内均宣告死亡，无一生还，而注射与未经处理囊泡的小鼠生存时间明显增加。
最后，作者研究sPLA2对EBV诱导的B细胞淋巴增生的影响。作者通过给小鼠脾脏直接注射sPLA2抑制剂varespladib，发现对照小鼠一个月后罹患B细胞淋巴增生，并在数月内全部死亡，而注射了varespladib的小鼠并没有出现死亡现象。当然了，如果给小鼠注射sPLA2处理的囊泡，无论注射varespladib与否，小鼠均会患病死亡。这些结果说明，抑制sPLA2对细胞外囊泡膜的水解，就可以抑制淋巴细胞增生。为了进一步研究上述情况在人类中同样存在，作者提取了EBV慢性感染病人和正常人群血清中的细胞外囊泡，发现sPLA2更容易水解EBV感染病人的细胞外囊泡。
综上所述，这项工作确定了细胞外囊泡酯类结构在EBV诱导的淋巴瘤发病进程中的重要作用。sPLA2可以诱导肿瘤细胞来源的细胞外囊泡膜结构的水解，导致囊泡形态变化并释放内容物，从而促进其被巨噬细胞吞噬，因而加速淋巴瘤形成。
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