什么是非霍奇金淋巴瘤？
非霍奇金淋巴瘤〈non-Hodgkinslymphoma，NHL)是一种起源于淋巴结和其他结外淋巴组织的血液系统恶性肿瘤。
图片来源于网络
从细胞分化的角度可以分为T细胞和B细胞两型，B细胞来源的淋巴瘤约占60%-70%。B细胞非霍奇金淋巴瘤可发生于不同年龄段，其中，中老年群体较为常见，男性患者多于女性［1］。B细胞非霍奇金淋巴瘤(Ｂ－ＮＨＬｓ)具有高度异质性且病情发展迅速，恶性程度较高。
图片来源于网络
如不及时进行有效干预的话，患者的存活时间可能会缩短，因此，及时采取必要的干预措施可以有效地缓解病情的恶化。
CHOP方案--B细胞非霍奇金淋巴瘤
图片来源于网络
化疗是目前主要的治疗方式，6～8周环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+泼尼松(CHOP方案)化疗是B细胞非霍奇金淋巴瘤的标准治疗方案，治疗有效率可达80%以上，患者5年存活率达30%～40%［2］。
但需要注意的是，环磷酰胺除对肿瘤细胞具有较强杀伤力外，还会杀伤正常细胞，使机体免疫系统受到损害，且表柔比星对心脏的*副作用强，易引发各种严重不良反应［3］。
图片来源于网络
近年来，随着医学技术水平的不断发展，为了提高生存率及整体耐受性，靶向药物在Ｂ－ＮＨＬｓ治疗的应用上逐渐成熟。
利妥昔单抗是人鼠嵌合型单克隆抗体，可特异性与淋巴细胞上CD20抗原结合，以杀灭肿瘤细胞［4］。利妥昔单抗联合CHOP方案又给疾病的治疗带来了新的希望，利妥昔单抗与CD20抗原结合，使B细胞裂解，肿瘤细胞体积得以缩小，甚至消除［5］。
有研究表明，利妥昔单抗可增强化疗效果，调整肿瘤细胞周期，提升化疗敏感度，进而提高治疗效果。
尽管如此，虽然经过成熟一线标准治疗后的Ｂ－ＮＨＬｓ患者生存率比治疗前有所增加，但仍有部分患者由于耐药出现疾病进展或复发导致预后不良。
靶向治疗大显身手
图片来源于网络
随着分子医学的发展，靶向治疗在临床中的应用越来越成熟，靶向治疗与传统疗法相比，有着精准性、专一性的优点。靶向治疗主要包括ＢＴＫ抑制剂、蛋白酶体抑制剂、Bcl-2抑制剂等方式。
1.ＢTＫ抑制剂
ＢＴＫ是Tec激酶家族的一员，是恶性Ｂ淋巴细胞生存和增殖调控下游信号通路的必需酶，它的激活在许多细胞过程中起着重要作用［6］。目前获得ＦＤＡ批准上市的ＢＴＫ抑制剂有一代抑制剂ibrutinib、二代抑制剂acalabrutinib及我国自主研发的zanubrutinib，被用于各种Ｂ细胞非霍奇金淋巴瘤的临床治疗，其他几种目前正在积极的临床研究和开发中［7］。
图片来源于网络
2.蛋白酶体抑制剂
泛素（Ｕｂ）－蛋白酶体系统（ＵＰＳ）是真核生物细胞中大多数蛋白质的降解通路，在细胞周期调控中起着重要作用，其抑制剂可以通过抑制多个细胞调控相关转录因子从而诱导细胞凋亡，尤其对肿瘤细胞的各个细胞周期进程造成不可逆损伤［8］。硼替佐米是目前临床应用最为成熟的蛋白酶体抑制剂，具有广泛的抗癌活性，已被批准应用于ＭＣＬ及多发性骨髓瘤。蛋白酶体抑制剂针对Ｂ－ＮＨＬｓ有着较好的临床前景，目前针对其作用机制、疗效及安全性的研究仍有许多在进行。
3.Bcl-2抑制剂
Bcl-2蛋白家族成员主要通过蛋白与蛋白之间复杂的相互作用来调控细胞内在凋亡，它对DLBCL细胞的存活至关重要［9］。venetoclax是一种选择性Bcl-2抑制剂，相对于其他药物的主要优势在于其对Bcl-2受体具有较高的结合亲和力，维持癌细胞的抗凋亡活性，已被证明在ＣＬＬ的治疗中非常有效［10］，但是临床应用目前还尚未成熟，仍需大量试验来证实其疗效。
“机遇与挑战共存”--嵌合抗原受体T细胞免疫疗法
目前，免疫化疗是B细胞非霍奇金淋巴瘤的标准治疗方案。肿瘤免疫治疗，特别是嵌合抗原受体T细胞免疫疗法（CAR-T）在血液肿瘤的治疗中取得了巨大进展。
图片来源于网络
CAR-T是将患者的免疫T细胞辅以一个能够识别并杀死肿瘤细胞的肿瘤抗原受体，体外扩增后回输到患者体内，利用患者自身的系统来清除癌细胞。
早在年美国食品药品监督管理局批准了第一种CAR-T细胞治疗方法Axi-cel用于治疗成人复发或者难治性B细胞NHL，包括DLBCL、原发纵隔B细胞淋巴瘤、高级别B细胞淋巴瘤和转化的FL，这些都为NHL患者提供了非常有效的治疗选择。
图片来源于网络
然而，CAR-T疗法2年内无进展的生存率在30%~50%不等，未能进行CAR-T治疗的患者预后更差，存在着一定的局限性。同时，在治疗时还可能伴有肾功能衰竭、心功能不全、肝功能不全等器官损害的不良反应，但大多可以被治疗和逆转［11］。
小结
随着医学水平的发展，我们期待未来有更多分子靶向的药物或其他疗法的出现可以为Ｂ细胞非霍奇金淋巴瘤患者临床治疗带来更多选择与方向。