点评丨李华兵研究员（上海交通大学医学院上海市免疫研究所）、于蓬春研究员（美国OklahomaMedicalResearchFoundation）
脑瘤属于最令人生畏的#肿瘤#之一，每年在全球导致高达20多万人的死亡；在中国，脑瘤在癌症发病率和死亡人数中也位居前十位。遗憾的是，目前针对脑瘤的治疗方法非常有限，且疗效预后不好。近年来，以PD-1抗体为主导的肿瘤免疫疗法为多种肿瘤的治疗带来革命性进步，但对脑瘤的疗效却欠佳，其中一个重要原因是脑肿瘤引发的免疫反应非常有限。弄清机体免疫系统如何识别脑瘤抗原、找到增强免疫反应的有效方法，已成为抗脑瘤免疫疗法成功的关键所在。
淋巴管系统在维持机体的体液平衡和免疫监视中发挥重要作用，但传统的观点认为中枢神经组织缺乏经典的淋巴管系统。另一方面，血脑屏障有效地保护中枢神经系统免受外界病原的攻击，但也阻碍了免疫系统对大脑细胞癌变的有效监控。然而，最近的一项研究却在小鼠和人硬脑膜内发现了伴行于静脉窦分布的淋巴管道，脑是免疫豁免器官的概念受到挑战。进一步的实验发现，这种脑膜淋巴管能够促进T细胞从脑脊液(cerebrospinalfluid)向颈部淋巴结迁移，影响神经系统炎症的产生和发展。然而，迄今有关脑膜淋巴管与脑瘤免疫的研究甚少。
年2月25日，北京大学分子医学研究所罗金才教授及其合作者在CellResearch发表了的题为Meningeallymphaticvesselsregulatebraintumordrainageandimmunity的研究论文。该研究开创性地证明了脑膜淋巴管可以通过促进免疫细胞的迁移来增强抗脑瘤的免疫反应，提升脑瘤免疫疗法的治疗效果，从而揭示了脑膜淋巴管的一个全新的功能。在这项研究中，研究人员利用小鼠脑瘤模型首先发现脑瘤细胞可以诱导脑膜淋巴管发生重构和新生（图1）。
图1:颅内移植肿瘤显著诱导脑膜淋巴管重塑与新生。
随后，作者通过脑膜淋巴管损伤模型、磁共振成像、以及一系列的组织学和细胞生物学手段，阐明了脑膜淋巴管对于PD-1和CTLA-4双抗体联合抗肿瘤效果的关键作用和机制。重要的是，该团队还发现过表达血管内皮生长因子C（VEGF-C）诱导脑膜淋巴管重构，可以促进树突状细胞向颈部淋巴结的运送，提高脑瘤和淋巴结中CD8+T细胞的数量，进而显著增强PD-1和CTLA-4抗体的抗肿瘤效果（图2）。
图2:PD-1和CTLA-4双抗体联合抗肿瘤效果依赖脑膜淋巴管的完整性（左侧），并为过表达VEGF-C所增强（右侧）
据悉，该项目由北京大学分子医学研究所罗金才教授与北京大学生物医学前沿创新中心汤富酬教授、医院卞修武院士、医院第五医学中心刘兵研究员、苏州大学唐仲英血液学研究中心何玉龙教授等课题组合作完成。北京大学博士生胡雪婷、邓秋萍、马璐为共同一作，罗金才教授为通讯作者。
有意思的是，1月15日Nature在线发表了题为VEGF-C-drivenlymphaticdrainageenablesimmunosurveillanceofbraintumours的研究论文，也报道了类似结论。这项来自于美国耶鲁大学AkikoIwasaki教授、Jean-LeonThomas教授及其合作者的研究工作，同样发现在小鼠脑组织中过表达VEGF-C可以有效地增加淋巴结和脑组织中肿瘤特异性T细胞的数量，使得PD-1抗体的抗肿瘤效果得到显著增强。
专家点评
李华兵（上海交通大学免疫研究所，教授）
来自于北京大学分子医学研究所的罗金才教授团队和耶鲁大学的AkikoIwasaki团队的最新独立研究分别从血管生物学和免疫生物学的角度出发去研究小鼠模型上的脑瘤发生发展，通过大量坚实的数据得出相同的结论：免疫细胞经由脑膜淋巴管与中枢免疫系统交流从而在控制胶质母细胞瘤发生发展的过程中发挥着重要的功能。由于脑瘤异于身体其它部位的肿瘤，过表达血管内皮生长因子C（VEGF-C）不会促进脑瘤的生长加快，而其导致的脑膜淋巴管密度的增加可以增强免疫系统对脑瘤的监控。
在免疫学机理方面，两篇文章互为补充印证：前者的结果证明VEGF-C过表达引起的脑膜淋巴管的增加可以促进树突状细胞的转运，后者的结果则证明VEGF-C过表达引起的脑膜淋巴管的增加可以促进肿瘤特异性T细胞的活化和浸润。免疫检查点抑制剂抗体对于脑瘤的治疗效果很有限，但是腺病*载体介导的VEGF-C过表达和免疫检查点抑制剂PD-1/PD-L1抗体的联用可以显著增强T细胞对脑瘤的攻击，延长了脑瘤小鼠的生存期。这一研究有望为脑瘤病人的临床治疗带来曙光。
神经系统和免疫系统的相互作用是近几年来的一个前沿研究热点，但多集中于外周器官。脑部的免疫学细胞种类以及其发挥功能有其器官特殊性，脑部的免疫细胞与神经细胞的相互作用还是相对空白的领域，对于这些问题的深入研究将会对临床的各类中枢神经系统相关疾病提供更多更好的解决方案。同时这两个独立平行的研究也体现了多学科交叉的重要性，免疫学家与各类疾病相关研究的专家进行充分的交流合作将为我们解决临床病人的问题提供更多的思路，也为免疫学基础研究提供了很好的转化出口。
于蓬春（美国OklahomaMedicalResearchFoundation）
北京大学分子医学研究所罗金才教授实验室和美国耶鲁大学AkikoIwasaki教授研究组所发表的这两项独立的研究成果，通过互补的技术手段，共同证明了促进脑膜淋巴管的重构可以有效提升脑肿瘤免疫疗法的治疗效果。其中，AkikoIwasaki实验室通过AAV和mRNA载体在小鼠脑组织中过表达VEGF-C，发现其可以显著增强PD-1抗体的抗脑肿瘤的效果。而罗金才实验室的研究则不仅利用过表达VEGF-C（gain-of-function）来证明脑膜淋巴管对于促进抗肿瘤免疫效果的“充分性”，还通过建立脑膜淋巴管损伤模型（loss-of-function），进一步证明了脑膜淋巴管对于PD-1/CTLA-4抗体联用的抗肿瘤效果的“必要性”。除此之外，两项研究都对膜淋巴管促进脑组织抗肿瘤免疫的免疫学机理进行了深入的探讨。
小鼠脑背侧和基底部具有结构不同的脑膜淋巴管系统。年位于小鼠脑背侧的脑膜淋巴管被发现（LouveauAetal.,Nature,），被认为是脑脊液引流的主要路径。然而年发表的一篇论文（AhnJetal.,Nature,）却提出了不同的观点，认为位于脑基底部的脑膜淋巴管才是介导大分子吸收和脑脊液引流的主要路径。值得指出的是，罗金才和AkikoIwasaki实验室的研究都强调了背侧脑膜淋巴管系统在抗肿瘤免疫中的功能。并且，罗金才实验室的数据还表明相对于背侧脑膜淋巴管，脑基底部的淋巴管系统在抗肿瘤免疫中的作用似乎并不明显。今后需要更多的研究来进一步揭示脑背侧和基底部的淋巴管系统在不同生理和病理过程中作用的异同，以及其中的分子细胞机理。
综上所述，罗金才和AkikoIwasaki实验室所发表的这两项前沿性的研究，通过令人信服的证据，共同揭示了脑膜淋巴管在脑肿瘤免疫反应中所起的关键性作用，是近年来在淋巴管研究领域的引人瞩目的突破性进展之一。尤为重要的是，这两项研究成果为增强脑肿瘤的免疫反应提供了新的策略，为优化针对于脑肿瘤的免疫疗法奠定了坚实的理论基础并指明了极具前景的发展方向。
原文链接：