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易
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DNA甲基化在发育过程中受到严格调控，并在健康细胞中稳定维持。体细胞的DNA甲基化模式遵循双峰模式，其中大部分基因组高度甲基化，而CpG密集区域，称为CpG岛（CGI），和定义为DNA甲基化谷（DMV）或峡谷的CGI簇通常保留无甲基化。这些模式在肿瘤发生过程中经常转向全面低甲基化基因组，并伴有针对数千个CGI和数百个DMV的高甲基化。据报道，在最常见的儿童癌症急性淋巴细胞白血病（ALL）中，CpG甲基化的扰动与遗传疾病亚型和结果有关，但缺乏来自全基因组规模的大型队列的数据。
近日，德国马克斯·普朗克分子遗传学研究所AlexanderMeissner团队和美医院CharlesG.Mullighan团队在NatureCancer期刊上发表题为Acutelymphoblasticleukemiadisplaysadistincthighlymethylatedgenome的文章，通过对一大群B祖细胞和T谱系ALL、相应的细胞系和健康样本进行综合基因组分析，描述了ALL的不同甲基化组，并提供了对白血病发生中表观基因组改变的见解。
研究团队对82名代表着三种儿童B-ALL亚型[费城染色体（Ph）样、DUX4重排/ERG失调和亚二倍体ALL]和T-ALL患者的白血病细胞进行全基因组亚硫酸氢盐测序（WGBS），绘制了ALL的全基因组甲基化图谱。发现T-ALL以及急性髓细胞白血病（AML）具有异常的高甲基化水平，部分甲基化的结构域在T-ALL中保持高度甲基化。进一步研究发现，T-ALL中整体甲基化水平与CGI高甲基化相关，CGI中的平均CpG甲基化范围从0.2（对应于最低的全基因组平均甲基化）到接近0.5（对应于具有最高全基因组平均甲基化水平的样品）。
图1.82名患者疾病分型及详细信息
为了进一步表征跨T-ALL亚型的高甲基化水平和靶点的差异，研究团队对可变CGI进行了共识聚类，并确定了四个CGI簇；簇1由对照样本中通常未甲基化的CGI组成，在T-All样本中甲基化的零星/逐渐增加。未甲基化的CGI组和簇1显示出最高的GC含量、岛内CpG的数量和最大的尺寸。簇2和3也由对照样品中的大部分未甲基化CGI组成。然而，甲基化从低甲基化到高度甲基化的T-ALL样本增加，其中簇2显示出相当异质的样本特异性效应，簇3在所有患者的CGI中具有相对均匀的增益。具有高CGI甲基化水平的T-ALL样品的甲基化水平高达%。簇4包括在对照样品中也被甲基化并在几乎所有样品中完全甲基化的CGI。其中簇1到3表现出高效应大小，这表明健康细胞和癌细胞之间染色质状态比例的最强变化会影响这些簇，说明染色质状态与T-ALL中的CGI甲基化水平有关。另外团队发现，四个簇中从低甲基化到高甲基化的总体趋势在其他血液肿瘤和实体肿瘤中是一致的，这表明潜在的泛癌机制导致共享CGI的特定高甲基化水平。
研究团队最后检查了与DNA甲基化相关的表观遗传调节因子，发现DNMT3B的表达与全局和平均CGI甲基化水平显着正相关，也发现TET2破坏影响了T-ALL细胞系中的甲基化。
总之，本文对ALL亚型、白血病细胞系和健康造血细胞进行了全基因组甲基化分析，发现与大多数癌症不同，ALL样本表现出CpG岛高甲基化，但整体甲基化损失最小，在T细胞ALL中最为明显，并伴有患者之间异常广泛的CpG岛高甲基化。这些结果表明，ALL的特征在于异常高度甲基化的基因组，并为癌症中甲基化的非常规调控提供了进一步的见解。
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