三代靶向药物奥希替尼凭借更好的疗效、更温和的副作用成为目前EGFR（epidermalgrowthfactorreceptor，表皮生长因子受体）基因突变的晚期非小细胞肺癌（non-small-celllungcancer,NSCLC）的一线治疗优选。
年，奥希替尼大幅度降价获批我国医保适应症，越来越多的EGFR突变NSCLC患者一线使用奥希替尼。尽管奥希替尼引起的皮肤、肝肾血*性较一、二代靶向药物低，但其引起的心脏*性不可小觑。
图1.敲白板，划重点：分析CZ先生的病情
今年76岁的退休老干部CZ先生在广州享受退休生活，但近半年来时常忘记熟人名字，在家忘记关水龙头等，刚开始时他并未在意，只觉得是年纪大了，况且自己每年都有体检，这两年发现的高血压和心律不齐在心内科医生的指导下控制得挺好，但逐渐下降的记忆力让家属难以放心。
今年3月，CZ先生来我院行头颅MR检查，竟发现颅内左侧颞叶一个近4cm的肿瘤，同时胸部CT发现了右上肺叶肿物。为了缓解症状同时明确诊断，脑外科医生为他完善了检查，并手术切除了左侧颞叶的转移瘤，术后病理提示转移性腺癌，来源于肺，同时基因检测提示EGFR19外显子缺失突变（图2）。
图2.患者左侧颞叶转移瘤病理及基因检测结果
手术顺利，CZ先生记忆力有所改善，但更大的挑战还在后边：他被诊断为晚期肺腺癌、淋巴结、胸膜、脑转移，幸运的是，他有EGFR基因突变，可以口服靶向药治疗。几经波折，CZ先生在我们的建议下口服奥希替尼靶向治疗。
图3.患者奥希替尼治疗前后心电图
但在CZ先生口服奥希替尼半个月的时候，他开始感到心慌、胸闷，自测脉搏超过次/分，同时双侧颈部和腋窝淋巴结肿大。难道是奥希替尼引起的心脏*性？
先前有研究人员对真实世界的用药不良反应进行分析，发现与第一、二代EGFR靶向药物相比，奥希替尼引起大多数类型的心脏*性发生率更高[1]。奥希替尼的AURA系列研究及FLAURA研究均报道了其较高发生率的心脏*性；尽管一项回顾分析综合以上研究评估结果并没有发现奥希替尼与心衰之间有因果关系，但研究仍提示预先存在的心脏危险因素更可能发生心脏*性[2]。
因此，建议对有心脏危险因素的癌症患者进行心脏监测。CZ先生用药前就有心律不齐病史，属于发生奥希替尼相关心脏*性的“高危人群”，因此我们建议他暂时停用奥希替尼，心内科就诊复查心电图提示他从用药前的偶发室早变成了频发室早，QT间期稍延长（图3）。
图4.患者基因检测拷贝数分布图
图示蓝色方框内7号染色体基因不同程度增加；*色表示MET基因较基线明显增高（拷贝数CN=4.8）
再次复查胸部CT提示右上肺肿物无明显变化，但纵隔淋巴结稍增大、同时双侧侧腋窝出现新发的淋巴结肿大。正当我们回顾病史资料时，基因检测中的基因拷贝数分布图引起了我们的注意：MET基因拷贝数已明显超出正常基因拷贝数，一起增加的还有MET所在的7号染色体上的其他基因（图4）。
CZ先生脑转移瘤的病理结果也提示我们MET蛋白有90%以上中等至强阳性，难道CZ先生与之前的WD先生一样都存在MET扩增吗？抱着这个疑问，我们建议完善METFISH检测。
点击回访，WD先生的故事：肺腺癌EGFR靶向耐药后MET扩增，如何选择双靶药物？
MET基因扩增是EGFR靶向药物产生耐药的主要机制之一，一线奥希替尼耐药后约有7~15%的患者会出现MET扩增，但对MET扩增阳性的定义医学界尚有争论[3,4]。
较早的Cappuzzo标准规定FISH检测时平均每个肿瘤细胞核上的MET拷贝数（METgenecopynumber,METGCN）≥5为阳性。但在相应的MET靶向药物问世后，人们发现METGCN≥5但在较低水平时，接受MET靶向药物治疗有效率不高。进一步研究提出以MET信号与7号染色体着丝粒信号的比值≥2（MET/CEP7≥2）为MET扩增阳性[5]；并发现多倍体扩增（polysomyamplification，一条染色体上拷贝并未增加）并不影响EGFR靶向治疗的疗效，而定点扩增（focalamplification，一条染色体上出现多个拷贝）显著影响EGFR靶向治疗的疗效[6]（图5）。基于拷贝数变异的二代测序（NGS）同样较难分辨两种MET扩增。因此，MET拷贝数增加需要区别是能够引起耐药的定点扩增还是不影响EGFR靶向药疗效的多倍体扩增。
图5.MET拷贝数增加的两种形式
几天后FISH结果回报，CZ先生并没有MET基因扩增（图6），每个肿瘤细胞平均MET信号达4.86，但MET/CEP7仅为1.11，结合他的基因检测结果，我们推测CZ先生可能是多倍体扩增，并不影响EGFR靶向药的疗效。因此，我们建议他二线换用一代靶向药物吉非替尼治疗。可喜的是，用药1月后复查疗效部分缓解（图7）；CZ先生的心慌胸闷症状也在心内科医生的帮助下得到了缓解。
图6.患者METFISH结果
图示每个细胞中红点表示MET基因，绿点表示MET基因所在的染色体着丝粒（CEP7）；图示每个肿瘤细胞内有多个MET/CEP7信号，提示可能存在多倍体扩增
图7.患者靶向治疗的疗效评价
奥希替尼治疗1月后复查新发双侧腋窝淋巴结肿大；吉非替尼治疗1月后复查腋窝淋巴结缩小，右上肺原发灶和纵隔淋巴结也缩小。
所幸奥希替尼带来的心脏*性并没有给CZ先生带来严重后果。在真实世界临床实践中，奥希替尼引起的心脏*性在没有定期监测心功能的患者中是难以发现的；对于有心脏危险因素的患者服用奥希替尼应该定期复查心电图、心脏超声及心功酶等，早期发现相关心脏*性，一旦发生则需及时对症处理，避免更严重后果发生。在发生奥希替尼相关心脏*性后，若无其他已知的靶向药物耐药机制，换用一、二代的靶向药物也是一种选择。
参考文献
[1] ANANDK,ENSORJ,TRACHTENBERGB,etal.Osimertinib-InducedCardiotoxicity:ARetrospectiveReviewoftheFDAAdverseEventsReportingSystem(FAERS)[J].JACCCardioOncol,,1(2):-8.
[2] EWERMS,TEKUMALLASH,WALDINGA,etal.CardiacSafetyofOsimertinib:AReviewofData[J].JClinOncol,,39(4):-37.
[3] GUOR,LUOJ,CHANGJ,etal.MET-dependentsolidtumours-moleculardiagnosisandtargetedtherapy[J].NatRevClinOncol,,17(9):-87.
[4] RECONDOG,CHEJ,JANNEPA,etal.TargetingMETDysregulationinCancer[J].CancerDiscov,,10(7):-34.
[5] NOONANSA,BERRYL,LUX,etal.IdentifyingtheAppropriateFISHCriteriaforDefiningMETCopyNumber-DrivenLungAdenocarcinomathroughOncogeneOverlapAnalysis[J].JThoracOncol,,11(8):-.
[6] LAIGGY,LIMTH,LIMJ,etal.ClonalMETAmplificationasaDeterminantofTyrosineKinaseInhibitorResistanceinEpidermalGrowthFactorReceptor-MutantNon-Small-CellLungCancer[J].JClinOncol,,37(11):-84.
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