导语：慢性淋巴细胞白血病（CLL）是欧美国家最常见的成人白血病。我国慢性淋巴细胞白血病发病率虽低，但呈上升趋势，此前，CLL的治疗主要是免疫化疗。近年来，布鲁顿氏酪氨酸激酶（BTK）抑制剂ibrutinib和acalabrutinib、3-磷脂酰肌醇激酶抑制剂idelalisibe和duvelisib、B-2淋巴瘤抑制剂venetoclax的推出，在CLL的治疗方面取得了进展。抗原受体T淋巴细胞(CART)也开始显示效果。在众多的治疗方案中，如何选择适合不同临床特征的CLL患者的个体化治疗方案是临床医生面临的挑战。
01慢性淋巴细胞白血病的定义
慢性淋巴细胞白血病（chronicLymphocyticLeube，CLL）是一种慢性B细胞淋巴细胞增生性疾病，其特征是成熟的单克隆CD5+B淋巴细胞在外周血、骨髓、肝脏、脾脏和淋巴结中进行性积累。欧美国家成人白血病占所有白血病的30%。CLL的年发病率为每,人中2至6人，随着年龄的增长，65岁以上可高达每,人中12.8人。我国LLC的发病率虽然低于欧美，但呈上升趋势，具有发病年龄低、侵袭程度高等特点。随着生活方式的西化、人口老龄化、常规体检的普及，CLL越来越常见。过去5年，随着Bruton酪氨酸激酶抑制剂ibrutinib和acalabrutinib、3-磷脂酰肌醇激酶抑制剂idelalisib和duvelisib以及B-2淋巴瘤抑制剂venetoclax的获批，CLL的治疗取得了重大进展。然而，药物种类的增加增加了治疗选择的难度，如何对CLL患者进行个体化治疗是临床工作的主要难点之一。
02早期无症状CLL:观察等待
一旦CLL诊断明确，首要问题判断是否需要治疗。一般来说，1/3患者无需治疗，1/3患者需要即刻治疗，1/3患者诊断时无需治疗、随着病情进展需要治疗。治疗指征参照IWCLL所述。年代与法国CLL协作组的一项随机对照临床试验表明，在没有治疗指征的BinetA期患者中早期使用苯丁酸氮芥不会延长患者的总生存期，并可能促进上皮肿瘤和骨髓增生异常综合征和急性髓系白血病）和其他继发性肿瘤。
CLL1和CLL7临床试验针对无治疗指征的早期高危CLL患者[有≥2项异常：淋巴细胞倍增时间12个月，血清胸苷激酶10U/L免疫球蛋白重链可变区无突变，荧光原位杂交预后异常氟达拉滨单药或氟达拉滨、环磷酰胺、利妥昔单抗作为介入治疗对照，未治疗美早期使用包括依鲁替尼在内的新药能否提高生存率尚不重要，相关临床试验（CLL12）正在进行中。迄今为止，即使在新药治疗时代，清醒等待时间仍然是早期无症状CLL患者的最佳治疗方法，包括肿瘤蛋白p53基因异常的高危患者。
03初治CLL患者的治疗选择
1、免疫化疗时代
免疫化疗时代对于疾病累计评分≤6分、内生肌酐清除率≥70mL/min的年轻且体能状态良好的患者，FCＲ是首选的一线治疗方案。CLL8临床试验中，相较于氟达拉滨+环磷酰胺组，FCＲ组完全缓解率更高(44%vs22%，P＜0．1)，无进展生存时间更长(中位52个月vs33个月，P＜0．1)，OS的获益也更加明显(3年OS率87%vs83%，P＜0．1)。FCＲ对存在TP53基因异常(del17p和/或TP53基因突变)的患者疗效极差，一线治疗中位PFS不足1年。
2、CLL8研究的亚组分析发现，接受FCR治疗的IGHV突变患者的中位PFS未达到并在9年随访后进入生存平台，很少有病例出现复发
MD安德森癌症中心包含名接受FCR治疗的CLL患者作为一线治疗的数据也显示，IGHV突变的CLL患者接受FCR方案随访12.8年，PFS率可达53、9%，即在没有IGHV突变的患者中（8.7%），其中IGHV突变和FCR一线治疗后存在微小阴性残留病灶的患者的12.8年PFS率高达79.8%。
另一项来自欧洲的回顾性分析则发现，IGHV突变且不携带del17p或del11q的CLL患者一线FCＲ治疗后5年预期生存率达到91%，与同龄健康人群相似。但是，FCＲ方案*性较大，34%患者出现3～4级中性粒细胞减少，25%出现3～4级感染，更有报道高达5%患者出现治疗相关的MDS/AML。
CLL10临床试验比较了FCＲ与苯达莫司汀联合利妥昔单抗的一线疗效，尽管FCＲ组中位PFS高于BＲ组(54个月vs43个月)，但其3～4级中性粒细胞减少及感染的发生率也显着升高(88%vs68%，40%vs25%)。因此，在免疫化疗时代，FCＲ是适合年轻、身体状态良好、IGHV突变且不存在TP53异常的CLL患者的一线治疗方案，而对于年龄＞65岁的身体状态良好的患者，BＲ方案*性较小，可作为首选方案。苯丁酸氮芥是治疗老年或身体状态差的CLL患者的经典药物。
CLL11临床试验比较了两种CD20单抗分别联合苯丁酸氮芥对照苯丁酸氮芥单药对老年、身体状态欠佳的CLL患者一线治疗的疗效。GA联合苯丁酸氮芥，无论在OＲＲ还是CＲ上优于利妥昔单抗联合苯丁酸氮芥及苯丁酸氮芥单药0。且G-Clb组38%患者达到外周血MＲD阴性(MＲD＜10－4，uMＲD4)，20%患者达到骨髓uMＲD4。
生存方面，G-Clb组PFS优于Ｒ-Clb组(中位29个月vs15个月，P＜0．1)，G-Clb组及Ｒ-Clb组OS均优于Clb单药组(P=0．)［14］。此外，在COMPLEMENT1临床试验中苯丁酸氮芥联合另一种CD20单克隆抗体奥法木单抗（O-Clb）也获得了良好的ORR、PFS和OS。O-Clb的作用似乎介于G-Clb和R-Clb之间。
结语：近年来CLL治疗领域的重大进展将伊布替尼、idelalisib、venetoclax等一系列新药推向临床，并取得了令人鼓舞的疗效。目前，针对BTK、PI3K和BCL-2的新型靶向药物仍在不断研制中。新型BTK抑制剂泽布替尼和tirabrutinib、PI3K抑制剂umbralisib、SYK抑制剂entospletinib等都在初期临床试验中取得了良好的疗效。ＲOＲ1抑制剂cirmtuzumab也正从实验室走向临床。在细胞免疫治疗方面，CAＲT治疗的应用初步取得了令人满意的疗效。随着对CLL病理生理的进一步认知、关键信号通路的识别和靶向药物的开发，CLL成为“可治愈”疾病的曙光就在前方。