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雪月
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兮
免疫系统中固有免疫和适应性免疫之间的相互作用对于抵抗感染、损伤以及过敏和炎症性疾病的发病都至关重要。外周组织感染或损伤会导致固有免疫细胞激活并迁移至引流淋巴结，从而激活抗原依赖的适应性免疫应答。具有特定物理特性的刺激物可以直接进入引流淋巴结，直接激活引流淋巴结中驻留型固有和适应性免疫细胞。但是由外周迁移而来的细胞诱导的淋巴结固有免疫反应与直接由驻留固有免疫细胞诱导的反应有何不同还未知。
通过模式识别受体（patternrecognitionreceptorsPRRs）识别病原体相关分子模式，固有免疫细胞得到激活，这一过程对后续适应性免疫应答也非常关键，因此靶向PRR也已经被用于疫苗开发。在PRR中的C型凝集素受体（C-typelectinreceptorsCLRs）Dectin-1和Dectin-2可以在真菌感染中识别细胞壁多糖β-葡聚糖和甘露糖来调控固有和适应性免疫反应。这些真菌多糖不仅化学结构各异，而且物理特性也各不相同，包括大小、溶解度等。而且CLRs是否具有作为疫苗佐剂的潜力相关研究还较少。
近日，来自哈佛医学院的IvanZanoni团队在Cell上发表题为Anadjuvantstrategyenabledbymodulationofthephysicalpropertiesofmicrobialligandsexpandsantigenimmunogenicity的文章。本研究发现来自真菌的甘露聚糖可以作为免疫佐剂提高机体对病*的抗体反应。
作者首先从白色念珠菌中分离出了β-葡聚糖和甘露聚糖，它们表现出不同的物理特性，β-葡聚糖不溶解，直径为nm；甘露聚糖可溶，直径为20nm。β-葡聚糖可以在体外诱导巨噬细胞表达细胞因子和共刺激分子。将甘露聚糖固定在微珠上也可以激活吞噬细胞上的Dectin2。β-葡聚糖在皮内注射后会诱导皮肤脓肿和损伤，而甘露聚糖则没有。皮肤样本转录组分析II型干扰素通路得到富集。甘露聚糖在注射6小时后会诱导淋巴结扩张，外周循环白细胞募集，淋巴细胞积累。而β-葡聚糖诱导淋巴结扩张发生在24小时后。分析发现甘露聚糖激活淋巴结内的细胞，导致淋巴结扩张，即使在CCR7敲除的小鼠中仍会诱导淋巴结扩张，甘露聚糖在淋巴结中迅速积累。淋巴结转录组分析甘露聚糖诱导的反应比β-葡聚糖更早更明显。通路分析显示甘露聚糖可以上调I型和II型IFN通路。流式分析显示淋巴结中甘露聚糖处理后产生IFNg的是CD8+T和NK细胞。而缺失了cDC1的BATF3敲除小鼠并没有表现出IFNγ表达损伤。阻断I型干扰素和IFNγ可以抑制甘露聚糖诱导的淋巴结扩张和ISG表达。作者用能够诱导淋巴结扩张和ISG的TLR9配体lipo-CpG在IFNa和IFNg受体敲除小鼠中仍然不能诱导淋巴结扩张和ISG表达。
作者用荧光标记的甘露聚糖分析发现，发现主要定位在CD11b+CD11c+包膜和髓窦巨噬细胞，并且大多数会表达CD这个标志物。作者发现非经典NF-κB亚基RelB可以调控CD+CD11b+CD11c+诱导的淋巴结的固有免疫反应。进一步分析T细胞的增殖，作者发现甘露糖作为佐剂诱导的淋巴结固有反应对于适应性免疫反应也至关重要。
为了调节甘露聚糖的物理性质，作者用明矾氢氧化铝配制甘露聚糖，作者发现明矾可以吸附40%的甘露聚糖。当注射到小鼠体内，明矾配制的甘露糖不仅可以引起皮肤炎症，还可以以不依赖于CCR7的方式进入淋巴结，并会诱导程度更高的淋巴结扩张，诱导ISG上升更明显。接下来作者用明矾配制SARS-CoV-2刺突蛋白和甘露糖进行免疫可以诱导更高水平的I型免疫反应和具有广泛表位特异性的抗刺突蛋白的中和抗体。在小鼠模型中使用这一方法发现明矾配制的甘露聚糖可以增强机体对多种病*糖蛋白的反应，上调抗体反应的水平和广度。
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