导语：非霍奇金淋巴瘤是一组具有高度异质性的淋巴增殖性疾病，其中多数表现为淋巴结和/或髓外淋巴组织受累。伴随着非霍奇金淋巴瘤的进展，逐渐出现了骨髓侵犯。合并骨髓纤维化是否对非霍奇金淋巴瘤的预后有影响，目前国内外相关研究较少。
01非霍奇金淋巴瘤属高度异质性的淋巴增殖性疾病，可合并骨髓纤维化
1、概述
非霍奇金淋巴瘤是一组具有高度异质性的淋巴增殖性疾病。不同病理类型具有不同的临床特点，大多数的非霍奇金淋巴瘤表现为淋巴结和/或髓外淋巴组织受累，以结外起病为主，结外淋巴瘤常见累及部位为胃肠道、Waldeyer环、鼻咽部和鼻腔。
非霍奇金淋巴瘤在中国的发病率及死亡率在逐步上升，患者发病中位年龄为50岁，男女比例约为1.6：1，病理类型以B细胞淋巴瘤为主，其次为T细胞淋巴瘤，临床上有多种疾病可以合并骨髓纤维化。
常见于淋巴瘤、白血病、多发性骨髓瘤等血液系统恶性疾病，恶性血液病继发骨髓纤维化的临床症状常以原发病症状为主，常掩盖了骨髓纤维化的症状，且由于骨髓纤维化，骨髓穿刺抽吸过程中易出现干抽，导致漏诊，延误诊疗时机。
2、发病机制
非霍奇金淋巴瘤合并骨髓纤维化的发病机制目前尚未明确，这可能与JAK途径的激活和细胞因子的分泌有关，例如转化生长因子-β（TGF-β），血小板源生长因子（PDGF）及碱性成纤维细胞因子（b-FGF）。TGF-β1于外周T细胞淋巴瘤和脾边缘区淋巴瘤相关的合并骨髓纤维化患者中水平升高。
TGF-β1可由外周T细胞淋巴瘤患者的CD4阳性淋巴细胞产生，引起骨髓纤维化形成。TGFβ1在治疗过程中升高，这可能与肿瘤分期晚期、肿瘤体积大、高危的国际预后指数相关。淋巴瘤合并骨髓纤维化时，血小板源生长因子（PDGF）主要在巨核细胞中合成，但也可由单核细胞-巨噬细胞也分泌，是血清中主要的促细胞分裂剂。
而且对纤维母细胞有非常强的促分裂作用，并能分泌胶原蛋白。血小板源生长因子（PDGF）可诱导合成连接素、内皮细胞、Ⅰ型和Ⅲ型胶原蛋白，导致新生血管形成。碱性成纤维细胞因子（b-FGF）也可刺激骨髓纤维化改变。在基质增殖中，上述这些细胞因子发挥了非常重要的作用，基质细胞与内皮细胞分泌的骨保护素使成骨细胞增殖失衡，最终引起骨硬化和新生血管形成。
3、分期及诊断
骨髓活检可以提供完整的骨髓组织，能够相对准确判断骨髓增生程度并保持骨髓原有结构，因而，往往需要骨髓活检发现骨髓纤维化而诊断。随着非霍奇金淋巴瘤的进展，逐渐出现骨髓侵犯，疾病各个分期及分型均可合并骨髓纤维化，Ⅲ期和Ⅳ期较Ⅰ期和Ⅱ期更易合并骨髓纤维化，分期越晚越易合并骨髓纤维化。
合并骨髓纤维化的淋巴瘤预后差，且其预后与淋巴瘤病理类型有密切关系，非霍奇金淋巴瘤合并骨髓纤维化和霍奇金淋巴瘤合并骨髓纤维化相比，预后差，病死率高。各个分期及各个病理分型的非霍奇金淋巴瘤均可合并骨髓纤维化，但是分期越晚越易合并骨髓纤维化，可能与淋巴瘤晚期累及骨髓或淋巴瘤细胞生长过程中分泌某些细胞因子有关。
骨髓纤维化是非霍奇金淋巴瘤患者预后的危险因素，合并骨髓纤维化可缩短非霍奇金淋巴瘤患者的总生存率及无疾病进展生存率，这可能与化疗后严重骨髓抑制引起早期死亡有关，也可能与后期化疗量减量或者推迟化疗有关。
02非霍奇金淋巴瘤患者的病理特征，其病程发展速度较快，易危及生命
非霍奇金淋巴瘤患者临床分析参照Ann-Arbor分期标准，将患者分为Ⅰ-Ⅳ期，每期根据有无全身症状分为A和B组：A组：无全身症状；B组：有以下一种全身症状：38℃以上不明原因发热；盗汗；6个月内原因不明的体重减轻10%以上，以ⅣB期最为常见，可能与非霍奇金淋巴瘤多以结外起病，临床诊断较晚所致。
预后评估参考非霍奇金淋巴瘤预后指数（IPI），由5个预后不良因素组成，分别为年龄＞60岁、一般状态评分2-4分、分期为Ⅲ或Ⅳ期、结外病变1处以上、血清LDH升高。IPI对患者的预后评估及制定治疗方案有重要意义。
通过对非霍奇金淋巴瘤患者死亡原因研究发现，非霍奇金淋巴瘤的直接死亡原因：58.8%因疾病本身死亡，9.6%因各类感染性疾病死亡，8.4%因并发心血管疾病死亡，5.5%因第二原发肿瘤死亡；非霍奇金淋巴瘤的根本死亡原因：80%因疾病本身死亡，7.6%因第二原发肿瘤死亡，6.5%因并发心血管疾病死亡，2.6%因呼吸系统疾病死亡。
非霍奇金淋巴瘤合并骨髓纤维化后骨髓增生程度多为活跃或明显活跃，少部分患者增生欠活跃或增生低下，粒系增生可，以中、晚期粒细胞为主，红系增生正常，以中、晚幼红为主，分裂相可见，成熟红细胞大小不一。合并骨髓纤维化的非霍奇金淋巴瘤患者骨髓活检可见纤维组织不同程度增生，骨髓纤维化程度多以MF-1级、MF-2级为主。
原发性骨髓纤维化纤维化期患者网状纤维染色表现为纤维组织密集、均匀分布，骨髓纤维化以MF-2级为主，而非霍奇金淋巴瘤合并骨髓纤维化时，骨髓纤维化MF-2级以上者较少，这可能与淋巴瘤合并骨髓纤维化骨髓侵犯时瘤细胞密集部位较其他骨髓组织网状纤维多，瘤细胞较少部位网状纤维较少，导致网状纤维分布不均匀有关。
结语：合并骨髓纤维化对非霍奇金淋巴瘤患者的短期疗效影响不大，对患者的长期疗效有影响，合并骨髓纤维化是非霍奇金淋巴瘤预后不良因素，可能与化疗后骨髓抑制程度较重有关，也可能与后期化疗量减量或者推迟化疗有关，这提示我们应更加重视对合并骨髓纤维化的非霍奇金淋巴瘤患者骨髓抑制期的支持治疗，预防合并症，减少死亡率，延长患者生存期。