在这个万物皆可卷的社会，信号通路也逃不开内卷！若是不多掌握几项”技能“，治愈更多疾病，迟早也会被科研人员所放弃。那信号通路到底有多内卷呢？今天小陶就给大家介绍一下信号通路界的内卷王者——JAK/STAT通路。
JAK/STAT信号通路被认为是细胞功能中的中心通信节点之一,其中有50多种细胞因子和生长因子，如激素、干扰素(IFN)、白细胞介素(il)和集落刺激因子(CSF)等。
JAK/STAT信号通路构成了一个快速的膜到核信号模块，并诱导各种癌症和炎症的关键介质表达，于20世纪90年代被人们研究干扰素时所发现。这篇文章讨论了目前JAK/STAT通路的激活、调控和多种疾病的联系。
JAK/STAT信号通路的激活与调节
JAK与细胞因子受体非共价相关，可介导受体酪氨酸磷酸化，并募集一个或多个STAT蛋白，酪氨酸磷酸化的STATs二聚，然后通过核膜运输到细胞核，调节特定的基因。虽然部分重叠的细胞因子可以激活STATs，但不同的STATs具有非冗余的生物学效应。JAK/STAT信号通路深刻地影响了近年来人类对健康和疾病的认识。
JAK/STAT通路由配体-受体复合物、JAK和STATs组成。JAK家族有4个成员：JAK1、JAK2、JAK3和TYK2。STAT家族由7个成员组成：STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5a、STAT5b和STAT6。
Fig1.JAK家族结构Fig2.STAT家族结构及磷酸化位点1、典型的JAK/STAT信号通路
典型的JAK/STAT信号如图3：
Fig3.JAK/STAT信号通路的激活和负调控
细胞配体与其受体相互作用引起受体二聚。而gp、epor、,TNF-R1、IL-17R、、IL-10R、和GH受体等可在与配体结合前预形成非活性受体二聚体，从而促进受体复合物的快速组装和信号转导。配体与受体之间的连接诱导了JAK的转磷酸化。激活的JAK引起结合受体的酪氨酸磷酸化，形成STATs的对接位点。在这个对接位点，JAK磷酸化STAT，然后STAT从受体中分离，通过SH2结构域-磷酸酪氨酸相互作用形成同型二聚体或异型二聚体。这些二聚体易位到靶基因启动子，调控靶基因的转录。STAT通常通过以下机制调控转录:(1)STAT结合其DNA靶位点驱动转录激活；(2)STAT蛋白可能与非STAT转录因子形成转录复合物，触发STAT介导的转录;(3)STAT与非STATDNA结合元件联合，促进STAT依赖性转录;(4)STAT和非STAT转录因子可以通过结合独立的DNA结合位点簇协同激活转录。
2、非典型的JAK/STAT信号通路
研究还表明，JAK/STAT还参与非经典信号转导，这一过程更为复杂。例如，未磷酸化的STAT3可以诱导多个STAT3靶基因的表达，而不需要S磷酸化，同时Lys-乙酰化和NF-κB参与这一过程。另外，一些研究人员发现哺乳动物中存在非典型的JAK/STAT信号转导模式。例如，MHC高阶染色体重塑是由IFN诱导的STAT1激活引起的，有研究表明，在Th1细胞分化过程中，激活JAK3-STAT5会导致IFN位点染色质重塑。
JAK蛋白也可以被独立于细胞因子受体的致瘤性酪氨酸激酶激活。例如，Abelson鼠白血病病*的原癌基因v-Abl通过调节JAK/STAT通路中细胞因子信号抑制因子(SOCS)-1和JAK之间的相互作用，构成性地激活JAK/STAT通路。同样，STAT也可以被其他非受体酪氨酸激酶激活，或直接被单独的JAK受体激活。例如C-Src酪氨酸激酶可以构成性激活STAT3，增加STAT信号通路调控肿瘤相关基因表达的可能性。表皮生长因子受体可直接激活STAT1、STAT3和STAT5，而STAT5可被血小板衍生生长因子受体直接激活。
人类疾病中的JAK/STAT通路
JAK/STAT通路是一个高度保守的信号转导通路，可调节与多种疾病发展相关的细胞机制，许多疾病与其失调有关。例如，JAK2突变经常发生在骨髓增生性肿瘤(MPN)中。但更常见的是，JAK/STAT通路作为那些异常升高的细胞因子的中介来诱导基因转录。此外，JAK/STAT抑制剂可有效治疗多种疾病，如类风湿关节炎(RA)和系统性红斑狼疮(SLE)，这说明了JAK/STAT在疾病发展中的重要性。
1、恶性肿瘤
（1）自然杀伤/T细胞淋巴瘤
目前关于自然杀伤/T细胞淋巴瘤(NKTCL)的知识还不足以让人很好地理解其分子机制。但越来越多的证据表明，JAK/STAT通路持续活跃可能是由JAK基因结构域突变引起的，它们可能导致淋巴细胞相关恶性肿瘤的发病，包括T细胞急性淋巴母细胞淋巴瘤/白血病、皮肤TCL、套细胞淋巴瘤和急性巨核母细胞白血病。其中JAK3突变在许多癌症中都有被报道，如乳腺癌、胃癌和肺癌等。NKTCL肿瘤患者与这些疾病有一个共同点，它们的样本中都发现了JAK3突变。此外，有研究证明将JAK3突变的骨髓细胞移植到小鼠中，可以诱导JAK/STAT信号通路的持续激活，从而导致侵袭性T细胞淋巴细胞增生性疾病的产生。这些数据表明JAK3激活突变可能参与了NKTCL的发展。
（2）骨髓增殖性肿瘤
骨髓增生性肿瘤(MPN)是指以白细胞、红细胞、血小板等一种或多种血细胞广泛扩散为特征的一组疾病。MPN患者可能会出现血栓出血性并发症。MPN可能发展成骨髓纤维化(MF)或急性髓系白血病(AML)，导致严重症状和寿命缩短。在携带高频突变JAK2的细胞中，JH2伪激酶结构域的抑制功能被破坏，导致JAK/STAT通路的过度激活。细胞过度增殖可导致红细胞生成和纤维化的增加。在JAK2和MPL的BMT模型中巨核细胞的缺乏导致了显著的红细胞增多和白细胞增多，表明巨核细胞中JAK/STAT通路的激活与骨髓增殖呈正相关，并促进MPN进展。
Fig6.JAK/STAT信号通路的治疗靶点
2、炎症和免疫疾病
（1）系统性红斑狼疮（SLE）
SLE是一种复杂的免疫疾病，由自身免疫反应异常所引起，可导致体内多个组织或器官的炎症，在大多数情况下会影响肾脏。SLE的一个特征是能够识别特定的自身抗原并产生多种自身抗体。
血清IFN的增加和JAK/STAT通路介导的IFN诱导基因的表达被认为是SLE发病机制的关键。其中，JAK1和TYK2是IFN的下游信号；CXCR4是一种具有多种免疫功能的重要趋化因子受体，在SLE患者中显著上调；而CXCR4的内吞作用是通过IL-21和B细胞受体相互作用介导的，这可能依赖于JAK/STAT信号通路，此外，CXCR4通过JAK2和JAK3进行酪氨酸磷酸化。这些数据表明，激活的JAK/STAT通路与SLE患者CXCR4的异常增加密切相关。此外，肾间质和肾小球中免疫细胞浸润过程的加速会导致JAK/STAT通路的过度表达，从而促进疾病的形成和发展。据报道，JAK抑制剂显着抑制T细胞的浸润和细胞因子的产生。
（2）类风湿性关节炎
类风湿性关节炎(RA)是一种复杂的慢性全身炎症性疾病，涉及多个器官和组织，最常累及腹泻关节。如今人们通过对类风湿关节炎的分子和细胞机制深入的理解，已开发出许多新的治疗方法，但仍有一系列问题有待解决，包括不充分或部分反应、缺乏适当的生物标志物、以及药物相关*性等。促炎细胞因子如TNF-α、IL-1、IL-6和IFN-γ的显著增加证明了细胞因子可以加速RA的进展。其中一些细胞因子主要通过JAK/STAT通路对RA产生深刻影响。例如，IL-6和IFN-γ可以介导JAK/STAT通路的激活。此外，TNF能够通过引起STAT3磷酸化来激活这一途径。值得注意的是，STAT4和STAT6多态性在RA中起着核心作用。
3、其他疾病
（1）帕金森病
帕金森病(PD)是一种与年龄相关的疾病，表现为多巴胺神经元功能异常和错误折叠的α-突触核蛋白积累，会导致老年人负担严重的疾病。神经元产生的α-SYN寡聚体可以激活小胶质细胞和巨噬细胞，并产生促炎冥想剂。最近的研究表明，α-SYN的异常表达与JAK/STAT通路的激活有关，会导致先天和适应性免疫反应障碍，最终导致神经退行性变化。
（2）脱发
一般毛发生长周期包括三个阶段:(1)生长期(生长期)，(2)退化期(后发期)，(3)休息期(休眠期)；在进入生长阶段时脱发会导致并发症产生。最近的研究表明，小分子抑制剂，如JAK抑制剂，对治疗头发生长障碍有效。JAK/STAT通路的激活可以驱动毛囊进入静止状态，导致头发生长能力下降。抑制JAK/STAT信号通路可诱导毛囊退出静息状态，增强毛囊进入头发周期的能力。此外，IL-6在角质形成细胞中有较高的表达，这与抑制毛发生长有关。
在不同条件下，JAK/STAT通路的作用并不总是朝着有利或有害的方向，因此需要对这些机制进行更多的附加性研究。JAK/STAT通路是细胞活动受体介导的信号转导的核心，参与细胞增殖和分化、器官发育和免疫稳态。JAK/STAT信号通路的失调被认为是导致多种疾病，尤其是恶性肿瘤和自身免疫疾病的主要因素。欢迎