非霍奇金淋巴瘤（Non-Hodgkinlymphoma，NHL）占全部淋巴瘤病例的90%左右，恶性程度高，严重危害人民群众健康。其中，弥漫性大B细胞淋巴瘤（diffuselargeBcelllymphoma，DLBCL）是成人中最常见的一种NHL亚型，约占全部NHL的30～40%，且发病率逐年上升。目前，DLBCL的治疗主要采取CHOP或者R-CHOP为主的化疗方案，约一半的患者通过化疗可获治愈。然而，仍有至少1/3的患者无法治愈或者愈后复发，亟需研究新的方案来改善患者生存。因此,寻找新的诊断、联合诊断以及治疗的分子靶标，具有重要的临床意义。
近日，复旦大学基础医学院*永*团队在《血液》（Blood）杂志在线发表了题为《脯氨酸4羟基酶通过羟基化Carabin促进B淋巴瘤的发生》（Prolyl4-Hydroxylase2PromotesB-cellLymphomaProgressionviaHydroxylationofCarabin）的研究论文，揭示免疫负调节蛋白Carabin和羟基化酶P4HA2是一对共同调控弥散性大B淋巴瘤发生和发展的关键蛋白分子，探讨了其潜在分子机制，并提出脯氨酸羟基化酶P4HA2是DLBCL潜在的诊断及预后的分子标记以及治疗靶标，为后续的针对羟基化酶的药物研发和新的针对DLBCL的治疗方案奠定了理论基础。
P4HA2以及Carabin分子调控弥散性大B淋巴瘤的可能分子机制模式图
该团队研究发现，免疫负性调节蛋白Carabin蛋白在DLBCL组织样本中下调表达，且此蛋白表达的下调解除了其对BCR信号通路的抑制作用，促进了B细胞淋巴瘤的恶性转化和进展。团队通过质谱技术鉴定到Carabin的新的互作蛋白—脯氨酸羟基化酶P4HA2。蛋白质羟基化是一种常见的翻译后修饰，最早发现于胶原蛋白脯氨酸和赖氨酸的羟基化。羟基化酶可通过动态调控底物的活性和稳定性等，与多种疾病，尤其是肿瘤的发生发展紧密相关。课题组发现并确证了Carabin第位脯氨酸可被P4HA2羟基化。P4HA2通过羟基化Carabin的第位来促进Carabin的泛素介导的降解。该位点羟基化失活突变后，Carabin得以在细胞中积累稳定，从而增强抑制BCR和B淋巴瘤恶性转化的功能。同时还在临床样本中对P4HA2的诊断和预后价值进行了进一步的确证。结果提示，羟基化酶P4HA2在B细胞淋巴瘤组织样本中异常表达，而在反应性增生淋巴结组织中几乎沉默，并且P4HA2与弥散性大B淋巴瘤的恶性程度，预后及pErk的表达密切相关（图2）。在恶性程度更高的non-GCB型B淋巴瘤中，高表达P4HA2的病人生存期较短（图2C）。检测P4HA2的表达对弥散性大B淋巴瘤的临床治疗方案具有指导意义。在使用标准临床治疗方案CHOP或R-CHOP后，高表达P4HA2的弥散性大B淋巴瘤病人的生存期并未得到改善，显著低于低表达P4HA2的病人（图2D-E），而同家族另一成员P4HA1并未呈现出这种表达特异性。
P4HA2在弥散性大B淋巴瘤中特异高表达，并与pErk的表达及预后相关
*永*研究员为该论文的通讯作者，复旦大学基础医学院为第一单位，蒋维、周晓燕和李增霞博士为共同第一作者。该研究得到了中科院上海药物所谭敏佳研究员团队、医院周晓燕教授团队、上海交通大学李斌教授团队、医院程韵枫教授团队、以及沈蕾教授团队流式平台等的大力支持。*永*研究员致力于肿瘤机理及小分子化合物作用靶标研究，取得了一些创新性研究成果，并以通讯作者身份在CellResearch，NuclearAcidResearch和Oncogene等国际期刊上发表多篇研究论文。该项研究主要得到了国家自然科学基金委、科技部重点研发计划以及教育部分子医学重点实验室等项目资助。
FUDAN基础医学