以免疫检查点抑制剂（ICIs）为代表的肿瘤免疫治疗在取得显著疗效的同时，也产生了*性（irAEs）。年11月21日，美国肿瘤免疫治疗学会（SITC）在JITC杂志上发布了《免疫检查点抑制剂相关的*性管理专家共识》。这是第一部由肿瘤免疫治疗领域专家组织撰写、多学科参与的irAEs管理共识。
SITC共识与前期发表的ESMO共识在专家组成、针对人群、AE处理推荐侧重点存在一些差别。如今，肿瘤免疫治疗在国内方兴未艾，广大肿瘤专业医护人员对免疫治疗基本知识的掌握水平参差不齐，对irAEs管理更是知之甚少。
为了帮助医护人员、患者提高识别、报告和管理irAEs的认识和处理能力，CSCO免疫治疗专家委员会（CSCO-IO）邀请了国内多名中青年专家对SITC专家共识进行了全文翻译，并邀请CSCO-IO主任委员王宝成教授、副主任委员朱波教授审校译稿。目前翻译稿已完成，将陆续在《IO治疗时讯》发布！
肺*性临床表现
肺炎
接受ICIs治疗的患者最常见的肺*性是肺炎。PD-1/PD-L1及CTLA-4抗体治疗相关的肺炎总体发生率＜5%，其中高级别（≥3级）肺炎在发生率为1-2%。
在PD-1和CTLA-4抑制剂联合治疗的患者中，肺炎发生率会更高[68]。这些数据并非仅仅来源于临床试验，因为肺炎是引起ICIs相关死亡最重要的原因之一。
此外，随着ICIs适应症扩大，更多复杂的免疫治疗方案用于临床，肺炎的发生率在逐步增加。免疫相关性肺炎影像学可表现为隐源性机化性肺炎（COP）、非特异性间质性肺炎（NSIP）、过敏性肺炎（HP）或普通间质性肺炎（UIP）/肺纤维化（PF）。免疫相关性肺炎的临床和影像学表现可类似肺部感染、肿瘤淋巴管扩散、肿瘤肺部进展及弥漫性肺泡出血。
当然，有影像学改变的肺炎临床上也可以无任何症状，或合并初次出现或恶化的呼吸困难、咳嗽、哮喘、胸痛、运动耐量减少、乏力和吸氧。肺炎发病的初期表现和严重程度因人而异，在某些情况下提高警惕和快速处理非常重要。研究显示，相比于PD-L1抑制剂，PD-1抑制剂肺炎总体发生率（3.6%vs.1.3%）和严重肺炎发生率（1.1%vs.0.4%）都要高[69].。与单药ICIs治疗相比，免疫联合治疗，如CTLA-4和PD-1/PD-L1抗体联合，或免疫治疗与细胞*性药物联合，会增加肺炎发生风险[68,70]。
与恶性黑色素瘤患者相比，非小细胞肺癌（NSCLC）患者免疫治疗相关的肺炎的发生率更高[71]。通常，NSCLC发生肺炎的起始时间（中位时间：2.1个月；区间：0.2-27.4个月）要早于恶性黑色素瘤（中位时间：5.2个月；区间0.2–18.1个月[72]。
而且，50%以上的肺炎患者会合并其他器官的irAE，如肝炎、结肠炎、十二指肠炎、甲状腺炎、垂体功能减低、关节炎、肌炎、白癜风、肾炎以及贫血。这些表现可以出现于肺炎之前、之后，或与肺炎同时出现，这增加了临床处理的难度。对存在基础肺部疾病的患者，如慢性阻塞性肺疾病（COPD）或肺纤维化（PF），诊断肺炎非常有挑战性；未能及时识别和处理肺炎会严重影响患者的预后。
免疫治疗除引起肺炎外，还会导致胸腔积液、肺结节病和结节病样肉芽肿性反应。CTLA-4和PD-1/PD-L1抑制剂引起的结节病样反应也见有报道。在这些患者肺泡灌洗液（BAL）中发现Th17.1细胞数量增加，提示TH17细胞参与了疾病进程[73]。结节病临床表现可以是无症状，或表现为咳嗽、哮喘、乏力和/或胸痛。目前这方面证据有限，仅有个案报道显示结节病的发生与延迟的肿瘤反应有关[74,75]。
ICIs相关性肺炎的治疗策略取决于肺炎分级，详见表3。通常，1-2级肺炎可以在门诊处理，但3级或以上肺炎须住院治疗。只要确诊为CIs相关性肺炎，建议先停用免疫治疗药物。
如果1级肺炎经处理后炎性渗出完全缓解，可考虑再次使用ICIs，并密切随访。肺炎患者建议每2-3天监测症状一次。在接受下一次免疫治疗前，须复查胸部CT；如果肺部渗出吸收，则可以在密切随访下重启免疫治疗。如果患者出现新的或持续的肺部渗出，建议纤维支气管镜检查。2级或以上免疫相关性肺炎患者推荐口服/静脉糖皮质激素。考虑到激素迅速减量会导致肺炎症状反复，因此推荐激素缓慢减量，时间至少4-6周。针对难治性肺炎患者，可额外使用免疫抑制剂，如英夫利昔单抗和/或环磷酰胺。
结节病
一旦确诊为结节病，须立即暂停免疫治疗，特别是广泛期的结节病（分期≥2）、累及重要的肺外器官（眼、心肌、神经系统和肾脏），或结节病引起的高钙血症。
如果存在以下情况，则须考虑免疫相关性结节病的治疗：1）进行性影像学改变；2）持续和/或加重的肺部症状；3）肺功能恶化（肺总量[TLC]下降≥10%，用力肺活量[FVC]下降≥15%，一氧化碳弥散功能[DLCO]下降≥20%；4）同时累及其他肺外器官；5）结节病相关性高钙血症。以上推荐来源于针对普通人群结节病的标准处理建议，但仍有必要进一步探索免疫相关性结节病的处理策略。
肺*性诊断评估
肺炎
免疫相关性肺炎的诊断是基于肺部影像出现新的或进行性的肺部渗出和磨玻璃样改变。典型的肺部渗出病变为双侧，但也可能是单侧。
与胸片比较，CT识别肺部渗出病变更为可靠，可作为首选的影像学检查方法。推荐对所有患者进行基线和动态血氧饱和度（静息和活动时）监测，并行胸部CT、肺功能评估（PFTs）及6分钟步行试验（6MWT）。对疑似免疫相关性肺炎患者，推荐肺病专科咨询。非典型症状如发热、咳嗽应该引起警惕，专科咨询很有必要。纤维支气管镜下行肺泡灌洗液检查（BAL）有助于鉴别诊断。
通常情况下，肺穿刺活检不作为常规项目，但若存在可疑病灶或无法解释的淋巴结肿大，肺穿刺活检可能对诊断有帮助。
结节病
肺结节病的诊断是基于胸部淋巴结肿大、肺密度不均匀的影像学改变。通过支气管超声内镜（EBUS）、细针抽吸（FNA）或经显微气管镜肺活检（TBBx）明确的上皮样非干酪性肉芽肿有助于协助诊断。
由于结节病表现可以类似于肿瘤进展，临床医师和放射科医师应该充分考虑这种可能性。肺结节病的确诊须要排除感染和其他相关诊断；部分结节病也可能只有肺外病变。因此，一旦肺结节病诊断成立，须进行眼部检查和基线心电图分析，以除外其他器官受累。
目前，免疫相关性结节病的自然病程还不清楚，其治疗策略仍须进一步探索。
肺*性转诊建议
对有影像学和/或临床表现的肺炎患者，推荐转肺部专科治疗，并建议气管镜检查。证据包括：影像学上的肺部浸润，新发或恶化的低氧血症，呼吸困难或咳嗽。如果出现无法解释的淋巴结肿大、非典型的肺部结节以及密度改变，均建议尽快肺部专就诊。2级以上的肺炎建议同时咨询感染科医师。对于确诊免疫相关性肺炎的患者，长期的专科随访是需要的。
肺*性管理（表3）
肺炎
1级
CTCAE描述：
无症状；只需临床或诊断性观察
治疗建议：
酌情推迟ICIs
考虑咨询呼吸科和感染科医生
在每周期ICIs治疗前，复查影像学（至少每3周一次）；如果显示影像学缓解，不需要再做进一步的CT检查；密切随访并恢复治疗；如果显示影像学进展，将升级治疗方案；如果显示影像学无改变，考虑继续治疗并密切随访直至出现新的症状
如果症状加重，治疗方案升级
每2-3天进行自我症状监控，复查血氧饱和度（可使用个人脉搏血氧计）；医院复诊
如果胸部影像学异常消失，考虑继续治疗并密切随访
2级
CTCAE描述：
有症状；影响使用工具性日常生活活动；需要使用药物干预治疗
治疗建议：
推迟ICIs
考虑住院治疗
评价肺部情况，行支气管镜和支气管肺泡灌洗。不典型病变部位考虑行活检
甲基强的松龙1mg/kg/天(静滴或口服等效剂量)；2-3天糖皮质激素/支持治疗：如果症状改善≤2级，使用小剂量糖皮质激素1月内逐步减量。如果症状没有改善，甚至加重，按照3-4级反应治疗。
如果症状和影像学缓解，药物评估后使用
3级
CTCAE描述：
症状严重；个人自理能力受限；需要吸氧
治疗建议：
停用ICIs
住院治疗；考虑ICU治疗
4级
CTCAE描述：
呼衰危及生命；需要紧急干预措施（例如插管）
治疗建议：
评价肺部情况，行支气管镜和支气管肺泡灌洗。不典型病变部位考虑行活检
静滴甲基强的松龙2mg/kg/天
2-3天糖皮质激素/支持治疗Day2–3；如果临床症状没有改善，加用英夫利昔单抗或环磷酰胺，霉酚酸酯或丙种球蛋白；如果临床症状改善：糖皮质激素减量至1mg/kg/天并2月内逐渐停药
药物再评价；
3级：讨论权衡患者的风险/获益，以此斟酌患者用药方案，直至症状和影像学缓解
4级：停用ICIs
注释：对于≥4周使用超过20mg甲基强的松龙或等效药物剂量的患者，考虑肺孢子菌肺炎可能，需要预防性使用抗生素。
长期使用糖皮质激素时，应补充钙和维生素D。
所用2-4级肺炎患者在使用糖皮质激素治疗时，也要使用质子泵抑制剂预防胃肠道反应。
在患者考虑使用抗TNF治疗前，应行T-spot试验排除结核。
结节病
1级
CTCAE描述：
CTCAE中无定义
治疗建议：
见2级“治疗建议”
2级
CTCAE描述：
CTCAE中无定义
治疗建议：
酌情推迟ICIs
密切随访
考虑激素治疗
推迟ICIs
2级甚至更高级及以下症状，考虑糖皮质激素治疗：影像学进展；或持久和/或疑难肺部症状；肺功能下降：TLC下降≥10%，FVC下降≥15%;DLCO下降≥20%；同时存在肺外重要器官损害；结节病相关高钙血症
糖皮质激素剂量：住院患者2级结节病或疾病更严重时，强的松1mg/kg（静脉滴注等效剂量的甲基强的松龙）。根据治疗疗效，2–4周内逐步停药
注释：至今尚无研究侧重免疫检查点抑制剂治疗相关结节病的治疗管理，目前的建议是基于临床经验及个案报道。
参考文献：
1.PuzanovI,etal.Managingtoxicitiesassociatedwithimmunecheckpointinhibitors:consensusre