“芳·华”视界第36期
神外前沿讯，在近日召开的“·中原放疗论坛暨神经肿瘤多学科高峰论坛”的“胶质瘤MDT团队病例分享”上，医院神经肿瘤团队分享《范靶点药物受体酪氨酸激酶（RTK）联合替莫唑胺(TMZ)治疗一位复发胶母细胞瘤(rGBM)病例》，病例汇报团队是该院神经外科王勇博士、头颈放疗科杨佳博士。
王勇博士在病例汇报最后认为，胶质瘤治疗的难点主要有三点，一是胶质瘤强烈的异质性；二是血脑屏障的完整性；三是中枢神经系统免疫的特殊性。在这三点治疗上有突破，胶质瘤未来治疗才有突破。
本文由《神外前沿》新媒体根据现场演讲整理，医院神经外科科主任陶荣杰教授补充内容和修改，并授权发布。本病例治疗方案（仅供参考）。
影像资料1、女性，44岁；症状：癫痫大发作3次，患者于年10月10日就诊于外院。
2、颅脑磁共振(MRI)检查：
多发病灶，在左侧的顶叶和额顶叶，紧贴中央沟部分有肿瘤病灶显示；在丘脑也有病灶显示。
3、详细的影像表现
3.1T2像，我们看到多发病灶高信号影，尤其丘脑的信号非常明显；FLAIR像看可以看到顶叶和丘脑都有肿瘤，多发和比较弥散。
3.2T1像低信号，强化比较明显，且呈现不均匀的强化；丘脑中间还伴有一些组织液化性坏死。
3.3MR弥散成像(DWI)可以看到细胞内水肿明显。
3.4增强扫描的冠状位和矢状位均能够发现肿瘤明显的强化病灶，而且肿瘤是一个多发的表现。
4、
外院做的手术，术后病理倾向于左顶叶星形胶质细胞瘤，倾向于高级别胶质瘤，少枝胶质细胞为主，少许星形细胞肿瘤成分，医院定为WHOⅡ～Ⅲ级；
：GFAP+，Olig-2+，IDH-1-，sS--，EMA-，P53+（灶），Vim+，Ki-%
患者外院手术的病理情况。
5、年11月7日：术后c-MRI
5.1手术没有切除丘脑病灶，主要考虑神经损伤大，其实手术主要目的是做活检。
5.2术后的冠状位和矢状位的情况。
5.3T2像和FLAIR像情况。
5.4弥散和弥散系数情况。
5.5T1像和强化的情况。
放射资料6、年12月1号，患者首次就诊于我院放疗科。
该患者经过外院的手术和术后病理和磁共振检查，明确诊断为左顶叶星形细胞瘤，WHOⅡ～Ⅲ级，属于高级别胶质瘤；根据NCCN指南，患者术后治疗原则是要进行同步放化疗+辅助化疗的治疗方案；
患者纳入我们放疗科之后，按放疗原则给予CT磁共振双定位，然后进行了图像的配准融合。
7、年12月1日放疗前MRI
患者放疗前的磁共振情况。
8、年1月6日放疗结束。
8.1患者进行完定位之后，以定位的磁共振图像为勾画靶区的主要依据，参照患者术前和术后的磁共振成像情况，具体靶区情况范围：磁共振T2压水像上可见的肿瘤病灶及周围异常的信号区为GTV，外扩了2公分作为CTV，根据解剖屏障适当的回缩，考虑摆位误差是的3毫米，先给予2.0Gy/次×24f的放疗。
8.2在进行完24次放疗时，患者期间做了复查磁共振，病变是进一步稳定。
8.次复位给予了靶区的修改：磁共振T2压水像上可见的肿瘤病灶为GTV，然后给予局部肿瘤的加量，2.0Gy/f×6次，最后总量是60Gy/30次。
9、年2月8日放疗后MRI
患者在我院放疗科放疗结束之后，后续的治疗再次回到神经肿瘤科。
10、患者回到我院神经肿瘤科之后，神经肿瘤科进行了标准治疗，行STUPP方案替莫唑胺毫克/平方米，方案（连续5天,28天为一周期）治疗两个周期。
11、年3月9日放疗后2个月MRI：PD
11.1治疗两个周期之后，发现患者肿瘤，病情进展(PD)有明显的强化病灶；
11.2FLAIR像，我们看到水肿还是非常明显的。
12、上半边图是复发后的情况，下半边图是之前的情况。
复发讨论13、MDT：下一步应该如何治疗？它是不是假性进展？这都是需要我们考虑的。
患者在放疗科放疗后两个月，然后进行辅助化疗期间复查的磁共振提示了肿瘤病灶的较之前增大，然后我们MDT团队讨论是放射性坏死，假性进展，还是肿瘤局部的真正复发？最后MDT团队讨论的结果考虑是肿瘤局部复发，伴有周围的一个水肿。
14、
其实不管是假性进展还是真正复发，从指南上讲，贝伐单抗都是不错的，所以，我们应该采用贝伐单抗加化疗给患者治疗。
15、
16、
用贝伐单抗之后三个月做复查，肿瘤的强化明显减弱；矢状位、冠状位、T1像、T2像、FLAIR像、DWI、水肿情况等图像的改善非常明显。
17、使用贝伐单抗前/后对照图
贝伐单抗治疗的疗效非常好。
18、但是用完贝伐单抗之后，我们发现肿瘤的表现出来了，我们当时非常担心，这个病人由于抗血管作用把水肿消了，肿瘤显现出来了。
19、
果然，在7月份的时候，也就是贝伐单抗加化疗三个月之后，肿瘤继续增加，水肿明显增大。矢状位、冠状位、T1像、T2像、FLAIR像、DWI等，中线偏移强化非常明显。
20、磁共振波谱分析(MRS)
这是磁共振波谱表现，我们可以看到肿瘤是有复发的。
21、患者全程的标准方案治疗：失败
MDT：下一步应该如何治疗？
患者全程在标准化方案治疗之下：前期标准的放化疗，标准STUPP方案，PFS是五个月，再加上应用贝伐单抗之后缓解是三个月。在指南很少推荐的时候，下一步怎么办？
22、下一步，我们把她推向到临床试验中。
分子病理23、问题：诊断对不对？胶质瘤分子分型
在MDT的过程中，我们首先考虑这个诊断，对不对？很难说。因为之前没有病理分型，所以它对不对？我们需要胶质瘤分子分型的支持。
怎么办？基因检测。
24、
基因检测，包括肿瘤组织、脑积液等。做了基因检测，发现基因突变种类非常多，这些突变预示着肿瘤的预后级别，有的预后极差。
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极差到什么程度？我们先看，预后相关检测结果，在TERT基因中CT突变率达到40%，MGMT基因启动子甲基化是阴性的，1p19q染色体联合缺失检测结果也是阴性的，而PTEN拷贝数是增加的。
26、病理分子分型的图谱
对照病理分子分型的图谱，我们可以看到这例病人是IDH野生型，1p19q联合缺失是阴性的，TERT突变是40%，所以她是一个原发性胶质母细胞瘤（GBM），GBM预后是极短，这也进一步证实了胶质瘤疾病的棘手和这个病例的困难。
27、GBM复发了，怎么办？
最准确的是再次活检和取病理，但患者家属拒绝。
我们在MGMT基因启动子非甲基化和贝伐单抗治疗后进展等支持她复发GBM疗效不好；MRS支持这病例有复发的成分；分子病理证实是复发性胶质母细胞瘤（rGBM）。其实，我认为，没有绝对的假性进展：假性进展和真正复发往往是并存的。
28、
基因检测的种类很多，突变率参差不齐，有的很高。
29、
我们需要从众多基因中寻找有效的靶点，给予患者最有效的治疗。。
30、
从患者基因突变的频率用heatmap图中可以看出：
组织和cfDNA中检测的基因突变的个数较多。TERT、FGFR3、ASXL1、KMT2C在组织中检测到了高频突变，并且在脑脊液中检测到了BRCA1基因高频突变。
heatmap它可以直观地将数据值的大小以定义的颜色深浅表示出来。常根据需要将数据进行聚类，将聚类后的数据表示在heatmap图上，通过颜色的梯度及相似程度来反映数据的相似性和差异性。
31、
从组织、血浆和脑脊液中的基因突变个数韦恩图可以看出：CSF、FFPE和脑脊液三个样本中没有检测到了共有突变。本次检测在血浆中检测的基因突变数较多，在组织和血浆中同时检测到了ALK，KMT2C两个基因。
32、
从cfDAN、CSF、FFPE三种样本的Violin图中可以看出，cfDNA中基因突变频率比较集中，FFPF比较分散，并且总体的基因突变频率较高。CSF中测的基因突变个数较少，只有一个基因的突变。
33、
治疗相关的突变的基因，范靶点药物受体酪氨酸激酶（RTK）有ALK、EGFR、FGFR3、FLT3等，
实际上，胶质瘤的靶向治疗是非常困难的，因为胶质瘤的抑制性特别强，它存在靶点的漂移和脱靶现象。
ALK可以说是一个靶点，但是它的突变率很高，而且也没有明确证实着ALK的可行性；EGFR基本上都失败了；FGF3，我们查资料发现一个很有意思的问题。
34、
变异及频率：FGFR3FGFR3-TACC3（融合）5.12%(石蜡切片)
胶质母细胞瘤（GBM），发生率3.1％（所检测的97个病例中的3例）具有致癌性染色体易位，使得成纤维细胞生长因子受体（FGFR）（FGFR1或FGFR3）酪氨酸激酶结构域的编码基因，分别与编码转化酸性卷曲螺旋（TACC）结构域TACC1或TACC3的基因融合到同一个阅读框中。
抑制FGFR激酶活性，可纠正非整倍体。口服FGFR的抑制剂可延长FGFR3-TACC3融合基因引发的颅内胶质瘤小鼠的存活期。FGFR-TACC融合可能成为确定一类将受益于靶向性的FGFR激酶抑制剂治疗的GBM患者一个依据。
35、回顾：各种肿瘤中FGFR3-TACC3融合发生率
35.1我们再回顾一下其他肿瘤的突变率的情况，其实其它场合同时也是有非常多的，而且胶质瘤突变也居于中间，位置不低。
35.2
多个中心的30例含有FGFR3-TACC3融合的弥漫性胶质瘤肿瘤标本与30例FGFR3-TACC3融合阴性的标本作为对照。
研究结果表明，30例含有框内FGFR3-TACC3融合的肿瘤标本，最常见的融合形式是FGFR3的17号外显子融合到TACC3的10号外显子（n=9,30%），或融合到TACC3的11号外显子（n=13,43%）。患者无性别差异，诊断的平均年龄为62岁。额叶和顶叶是最常见的发病部位，其次是颞叶。30例FGFR3-TACC3融合阳性的病例中29例为IDH野生型，1例IDH突变状态未知。包括26例GMB，1例胶质肉瘤，3例弥漫性星形细胞瘤。提示该基因变异形式主要发生于IDH野生型的胶质瘤中。
这也验证了我们这个病例。
35.3
10例FGFR3融合的病例以女性为主，且均无IDH和EGFR/PDGFRA/MET变异。
在预后分析中，中-强阳性FGFR3染色与弱阳性和阴性染色相比，具有显著更短的特定生存期。
一定程度上，强FGFR3蛋白表达是FGFR3融合的标志物，可作为FGFR抑制剂治疗方案的临床应用预测标志物。
36、
新方案选择37、NGS指导下的药物选择?
病人的基因检测，通过对照各种基因突变，进一步查资料，我们最后选择了安罗替尼来治疗这个病例。
38、
39、
40、
41、激酶图谱
安罗替尼多重抗血管生成机制，靶点位置较为集中，IC50所需值较低，药物效率高，副作用较小。
42、
42.1我们采用口服安罗替尼2个月之后，发现肿瘤的明显消退，强化明显好转。
42.2波谱
波谱显示低平波。
42.3各项图像的对比。
43、这是病人治疗全过程。
43.1术后治疗用标准STUPP方案，五个月后进展改用贝伐单抗，二个月再进展转用安罗替尼。到目前为止，患者仍然没有复发，PFS达到13个多月。
43.2FLAIR像情况，主要看水肿。
43.3强化、DWI等图像。在目前批准治疗胶质瘤的靶向药物中，只有抗血管是目前是公认的，但是它不能够提高总生存期（OS），它始终会被淘汰的。
44、这是整个病人的治疗情况。
这个病例主要突出个体化的治疗，每个病人都有每个人的情况，我们根据病人的情况选择MDT，选择合适的治疗。
MDT价值45、MDT非常重要：手术、放疗、化疗、分子检测、靶向治疗等
45.1MDT之手术
首先作为一名神经外科医生，胶质瘤手术是占首要地位的，而且手术治疗的原则是在保证安全的情况下，最大范围的切除肿瘤。
最大范围是多少呢？目前研究，胶质瘤手术最大范围切除率要大于95%，这样在标准治疗之后，患者的OS可以提高到24个月；即使不能够达到这样的切除率，至少也要达到75%才能对它的无进展生存期（PFS）和OS产生影响。
这个病例由于位于重要的功能结构区，不能做到完全的肿瘤切除手术，手术也仅仅是取得活检目的。
而对于WHOⅢ级胶质瘤，手术切除率多少才能够影响患者的PFS和OS呢？年美国《神经外科杂志》(Jofneurosurg)研究报道了例患者，分成三组研究，WHOⅢ级胶质瘤手术至少要达到53%以上切除率才利于患者的PFS和OS产生意义。
45.2MDT之放疗
胶质瘤手术是非常重要的，术后放疗也是非常关键的一步。患者什么时候开始放疗呢？一般术后尽早开始，手术后2-4周，不要超过6周开始实施。
放疗技术的先进性、放疗靶区勾画的精确性以及放疗剂量的足量等都是患者能够控制疾病的保障。
对于复发的胶质瘤，是否要二次或三次放疗呢？一般情况下，手术仍是复发胶质瘤的首选，如果手术无法进行切除等可以考虑二次放疗，但也要考虑到二次放疗和首次放疗需要有时间的间隔问题。
45.3MDT之化疗
我们知道，替莫唑胺是胶质瘤治疗最主要的一个化疗药物，其对于MGMT基因启动子甲基化的患者是明显获益的，但是对于MGMT基因启动子非甲基化患者获益少一些。
目前还没有任何的一个大规模的三期临床对照研究，发现说明有其它药物好于替莫唑胺，所以对于MGMT基因启动子非甲基化患者仍然首选替莫唑胺。
胶质瘤化疗的难点在于血脑屏障，即便是目前最有效的替莫唑胺有效透过血脑屏障率也只有40%，所以将来化疗药的难点就在于血脑屏障。
45.4MDT之分子检测
分子检测非常重要，不仅仅指导预后，对于胶质瘤治疗也非常有意义。积极的推进基因检测，指导预后，指导临床治疗，意义非常明确，然后也非常的重要。
目前的研究在细胞信号通路的各个节点上几乎都有相关的药物推出，这些药物和这些节点的对应关系是非常值得进一步研究的，但前提必须要检测，如果没有检测更别谈药物。
分子检测对于胶质瘤的分型意义非常重大，目前公认的就是这八种分类分型。
分子检测的各个信号通道，也是我们需要进一步学习和认知的。
45.5MDT之靶向
胶质瘤的靶向治疗非常困难，主要是因为胶质瘤的抑制性太强。单一的靶点所能治疗的维持的时间非常短。
?1）泛靶点：VEGFRFGFRPDGFRKIT,RETBRAF
?2）AKT/PTEN/Mtor通路抑制剂——Evervlimus；
?3）EGFR单克隆抗体—Nimotumab；
?4）PARP抑制剂——Iniparib依尼帕利布；
?5）蛋白酶体抑制剂——Bortezomib；
?6）BRAF抑制剂——Vemurafenib维罗菲尼；
?7）间质上皮转化因子（MET）通路抑制剂——Onartuzumab；
?8）NTRK；
?9）Antibody-drugconjugates（ADC）抗体药物偶联物；
?10）H3K27M；
?11）IDH1/2
axitinib证明了有意义的抗肿瘤作用复发的胶质母细胞瘤患者的活动*性可控。考虑到样本量小二期临床试验(n:22例)Axitinib)，观察到的治疗效果值得进一步研究在更大的病人群中进行确认。基于这些临床观察和临床前证据进一步创新组合中的公理化研究策略（例如免疫检查点抑制剂）是必要的。
曾发表于年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会和年ASCO年会。
：瑞戈非尼在复发的胶质母细胞瘤中具有令人鼓舞的整体生存优势，可能是一种新的潜在的治疗药物，应该进行进一步的III期研究。
：瑞戈非尼治疗GBM（II期）：开展全球II期
1）在rGBM中具有令人鼓舞的整体生存优势；
2）可能是一种新的潜在的治疗药物，应进行进一步的III期研究。
1）索拉菲尼；
2）苹果酸舒尼替尼
3）阿西替尼；
4）培唑帕尼；
5）仑伐替尼；
6）安罗替尼
7）瑞戈菲尼
8）卡博替尼
9）阿帕替尼
……
这些靶向药物其实都在研究过程中，而且还取得了不错的疗效。
医院医院神经肿瘤团队做的一些工作
46、胶质瘤治疗的难点
我认为胶质瘤治疗的难点总共有三点：第一是胶质瘤强烈的异质性；第二是血脑屏障的完整性；第三是中枢神经系统免疫的特殊性；针对这三点的治疗有突破，对胶质瘤未来的治疗才会有突破。
具体而言，第一是胶质瘤异质性太强，它存在很强烈的脱靶/靶漂现象，更广泛的多靶点药物可能是将来胶质瘤治疗的一个新的突破；
第二血脑屏障，化疗药物很难通过血脑屏障，谁能够突破屏障，成长率更高一些，谁就能取得更好的效果；
第三中枢神经系统免疫的特殊性，“免疫豁免”；另外中枢性系统淋巴细胞的缺乏，怎么样提高淋巴细胞局部的浸润，让冷肿瘤变成热肿瘤，才能使免疫在中枢神经神经系统肿瘤，特别是胶质瘤中，焕发出新的生机。
专家点评医院神经外科主任医师马春晓教授点评：
陶荣杰主任团队带来的这个病例很有价值，从这个病人的一些发病情况，然后标准治疗的失败，分子检测，推导发现常规病理检测还是有缺陷的，随后从病理分子检测出发，又发现一些新的治疗靶点，虽然这个病人治疗过程确实有曲折，但是整个治疗效果还是不错的,非常感谢。
医院MDT团队MDT组长陶荣杰，教授，主任医师，硕士研究生导师，医院神经外科科主任。平均每年收治神经外科患者例，开展神经外科良恶性肿瘤手术例/每年左右，临床上疗效良好。同时开展颅内恶性肿瘤的综合治疗。目前使医院治疗胶质母细胞瘤规范化治疗；开展颅内转移性肿瘤的综合治疗，尤其脑膜转移瘤的综合治疗，使患者的生存率以及生存质量得到很大提高；开展颅内囊性肿瘤化疗泵植入技术，降低患者的手术风险以及费用，临床上解决了手术难以切除和手术后容易复发的难题；在手术中，在国内率先开展恶性肿瘤间质化疗的技术，手术后明显降低了患者的复发；化疗泵治疗囊性颅咽管瘤；最近临床上配合手术，放疗和化疗应用抗血管基因的临床研究和治疗。由于工作优秀和突出，曾获得山东省医科院三等功1次，并且建立负责医院头颈神经外科工作。兼任中国抗癌协会神经肿瘤专业委员会委员。山东抗癌协会神经肿瘤专业委员会主任委员。山东省医学会神经外科分委员山东省激光医学会理事长等学术职务
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中国抗癌协会脑胶质瘤专委会脑转移瘤学组成立
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[第81期专访]医院陶荣杰:囊性和高颅压脑膜转移瘤的综合治疗已累积大量病例如何看待胶质瘤非手术治疗
本病例汇报MDT团队介绍：
王勇博士医院神经外科
杨佳博士医院神经外科头颈放疗
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