非免疫性胎儿水肿（NIHF）是一种以胎儿体内液体超负荷为特征的疾病，在个胎儿中就有一个胎儿可能出现这种情况，并且该疾病导致死产、早产和新生儿并发症或新生儿死亡的风险很高。妊娠期间，如果胎儿发生NIHF，则孕妇也有可能出现由一种称为“镜像综合征”的先兆子痫引起的并发症。NIHF是很多遗传性疾病的共同临床表现。使用核型分析或染色体微阵列分析仅能确定25％的NIHF病例的病因，并且无法检测单基因疾病。单基因疾病是否是引起NIHF的原因目前还尚不清楚，但其可能性比较大。一些表现为NIHF的遗传性疾病，仅有轻微的表型，长期预后较好，但有一些疾病却是致命性的。准确的诊断可以进行有针对性的产前管理和新生儿护理，以改善这类严重疾病的预后。本次研究的目的是确定外显子组测序在不明原因的NIHF中的诊断性能，并描述与NIHF相关的疾病谱。
结果研究参加者从年10月至年5月，我们共接受了例从全美各地转诊过来的NIHF病例。其中有例由于失访、拒绝参与后续研究、不符合纳入标准、用于外显子组测序的样本不足或通过其他检测方法（如核型分析、染色体微阵列分析或基因panel测序）已得到了诊断性结果等原因，在后续分析中被排除。最终有例病例进行了外显子测序（图一）。1.例接受外显子测序的参与者检测情况及样本来源如下：1）是否接受染色体核型分析及染色体微整列分析：4％（5例）：仅接受了的染色体核型分析34％（43例）：仅接受了染色体微阵列分析62%（79例）：同时接受了染色体核型分析和染色体微阵列分析2）测序模式：90％（例）：三联外显子测序（父-母-先证者）7％（9例）：二联外显子测序（先证者+父母其中一方）2％（3例）：四联外显子测序（先证者+先证者的一个兄弟姐妹+父+母）1％（3例）：仅先证者外显子测序3）样本来源：21%（27例）：绒毛膜穿刺绒毛57％（73例）：羊膜穿刺术样本2％（2例）：胎儿血样1％（1例）：胸膜腔积液2％（3例）：脐带血13％（17例）：胎盘组织3％（4例）：口腔拭子样本2.例参与者的人口统计学特征、表型特征和妊娠结局如下：在例参与者中，58％（74例）为白种人，15％（19例）为亚裔，14％（18例）为多种族混血，9％（12例）为西班牙裔或拉丁裔，2％（3例）为黑人，1％（1例）未知。在已完成妊娠过程的59位参与者中，有31％（18例）为活产婴儿。就入院时的产前表型而言，23％（29例）具有颈部透明层增厚或囊性湿疹，17％（21例）具有单个异常胎儿积液，61％（77例）具有两个及以上异常胎儿积液。在表1中，这些病例进一步分为仅有NIHF表型的孤立性病例和同时合并结构异常的病例。在15例孤立性颈部透明层增厚或囊性湿疹的病例中，颈部透明层厚度的中位数为5.0mm（四分位间距为3.9-7.0）。主要和次要结果我们在37例胎儿（29％）中发现了诊断性变异（根据ACMG和医学病理学协会的建议对遗传变异进行分类，归为致病性或可能致病性的变异被认为具有诊断性），这些变异导致了多种遗传疾病表型（表2和图2）。如图2中所示，在37例具有诊断性变异的胎儿中，影响RAS–MAPK细胞信号通路的疾病（又称RASopathies）占比最大（11例，30％）；先天性代谢性疾病和肌肉骨骼疾病各占11％（各4例）；淋巴、神经发育、心血管和血液系统疾病各占8％（各3例）；最不常见的疾病是免疫性疾病（2例，5％）；其次是肾脏疾病、纤毛病、过度生长综合征和其他疾病（各1例，各占3％）。诊断性变异（如表2所示）在检测到的37例具有诊断性变异中，大部分常染色体显性变异是新发的（88％），且36％是新变异，而大多数常染色体隐性变异是遗传的（95％），且80％都是新变异。具体情况如下：11例RASopathie主要包括努南综合征（由PTPN11，KRAS和RIT1的突变引起），努南样综合征伴早期毛发稀疏（SHOC2），心-面-皮肤综合征（BRAF）和Costello综合征（HRAS）。检测到的所有RASopathy变异都是新发变异，且都是以常染色体显性遗传模式致病。4例先天性代谢性疾病主要包括尼曼-匹克病C1型（NPC1），GM1神经节苷脂贮积症（GLB1）和VII型粘多糖贮积症（GUSB），所有这些都是常染色体隐性遗传，分别遗传自父母。4例肌肉骨骼疾病主要包括Nager综合征（SF3B4），I型肌痛性发育不良（FGFR3），杆状体肌病（KLHL40）和多发翼状胬肉综合征（MYH3）。SF3B4，FGFR3和MYH3变异都是常染色体显性遗传且均为新发突变。常染色体隐性遗传性杆状体肌病的KLHL40复合杂合变异分别遗传自父母。3例淋巴系统疾病（Milroy病，双行睫-淋巴水肿综合征和广泛性淋巴管发育不良）中，所有变异（FLT4，FOXC2和PIEZO1）均是遗传而来。FLT4和FOXC2变异均遗传自父母，他们的腿部和脚部有先前无法解释的轻度肿胀。3例神经发育障碍疾病，包括DeSanto-Shinawi综合征（WAC），Mowat-Wilson综合征（ZEB2）和链甾醇症（DHCR24）。WAC和ZEB2显性突变是新发突变，而常染色体隐性链甾醇症的两个变异均为遗传。3例血液系统疾病，包括1例Diamond–Blackfan贫血（RPL11）和2例脱水遗传性口形红细胞增多症（PIEZO1），都是常染色体显性遗传病。RPL11变异和一个PIEZO1变异都是新发变异，另一个PIEZO1变异是由可疑的母体嵌合所致。具有潜在临床意义的变异我们在个受影响的胎儿中有12个（9％）鉴定出了具有潜在临床意义的基因水平或变异水平证据的变异，但这些变异不符合致病性或可能的致病性评估标准。潜在的疾病包括RASopathy病，广泛性淋巴管发育不良，几种神经发育疾病等。例如与POU3F3相关的新兴发育迟缓性疾病，基因水平的证据不足。例如与ERCC5相关的脑-眼-面-骨骼综合征，基因-疾病相关性强，但变异水平的证据不足。另外有2例胎儿，仅在常染色体隐性遗传基因（CNTN1（北康普顿先天性肌病）和RYR1（致死性多发翼状胬肉综合征））上检测到了一个变异，该变异与表型一致，然而，未检测到另一个变异。次要发现总计，有91％的参与者家庭（个中的个）选择了接受次要发现。3％（名患者中的4名）分别在APOB（家族性高胆固醇血症），MYH7（家族性肥厚性心肌病），PTEN（PTEN错构瘤肿瘤综合征）和BRCA1（遗传性乳腺癌和卵巢癌综合征）几个基因中各有一个具有致病性或可能的致病性变异。讨论在例原因不明的NIHF胎儿中，有29%的病例通过使用外显子组测序检测出了诊断性变异。另外还在9％的病例中发现了具有潜在临床意义的变异，其中包括许多可能与表型有关的新变异或新基因。我们的阳性检出率远高于既往报道的8.5％和10％的诊断率，这些发现反映了单基因疾病在NIHF中起了重要作用。RASopathies在我们的研究中很常见。在既往研究中，努南综合征与NIHF的关系已经得到了很好的证实，但努南综合征以外的RASopathies的宫内表现目前还没有很好地描述。既往研究的产后病例中，大约一半的RASopathy变异是遗传的，但与此相反的是，我们研究中检测到的所有RASopathy变异多数为新发变异，且表型比较严重。
预览时标签不可点收录于话题#个上一篇下一篇