ALK阳性间变性大细胞淋巴瘤（ALK+ALCL）具有明显的临床病程和发病特点，应与ALK-ALCL、皮肤ALCL和乳腺植入相关ALCL区别开来。
ALK阳性间变性大细胞淋巴瘤（ALK+ALCL）好发于儿童和年轻人（平均年龄30岁左右），男女比例约为3:2。患者经常出现B症状，特别是发烧和III-IV级疾病（大约65%的病例）。虽然ALK+ALCL最常发生于淋巴结，但在大约60%的病例中可以观察到结外受累，尤其是在皮肤、软组织和骨中，中枢神经系统受累比较少见。
与大多数其他外周T细胞淋巴瘤（PTCL）患者类似，ALK+ALCL患者的一线治疗包括蒽环类抗生素类CHOP方案或依托泊苷类CHOP方案。复发和/或难治性疾病二线治疗包括巩固化疗和自体干细胞移植、brentuximabbedouin（抗CD30）和/或crizotinib（克唑替尼，ALK抑制剂）。与其他T细胞淋巴瘤相比，ALK+ALCL具有更好的预后，5年总生存率为70-85%。
虽然ALCL的“白血病期”，即肿瘤细胞浸润血液和骨髓的时期非常罕见，但在儿童ALK+ALCL人群中比较常见。无论ALK阳性与否，在血液或骨髓中发现明显的肿瘤细胞与非常差的预后有关。最近有一篇关于白血病期ALK+ALCL的报道，文中提到了一种新的PABPC1-ALK融合蛋白，用ALK抑制剂克唑替尼治疗成功。
ALK+ALCL的肿瘤细胞形态多样，从小到大的奇异淋巴瘤细胞，以及“特征性”细胞（即“hallmarkcell”），其特征是大细胞具有偏心的肾形细胞核，并具有核旁嗜酸性高尔基区。肿瘤细胞通常在窦内生长，并且可能在淋巴结样本中类似于转移性恶性肿瘤（图1）。
ALK+ALCL具有常见的五种形态学变异型：经典型（占60%）、淋巴组织细胞型（占10%）、小细胞型（占5-10%）、霍奇金样型（占3%）和混合型（占15%）模式。经典变异型显示大的肿瘤细胞，通常具有“特征性”细胞，这些细胞紧密生长并通常累及淋巴窦。淋巴组织细胞变异型包括与组织细胞和小的反应性淋巴细胞混合的肿瘤细胞，其可能掩盖淋巴瘤细胞（图2）。在这种变异型中，肿瘤细胞比经典型的小，通常沿血管排列。小细胞变异型显示许多小的淋巴细胞，细胞核不规则，可能与少量的大细胞混合。肿瘤细胞群包括“特征性”细胞和细胞核不规则的细胞。霍奇金样型有结节型，可以类似于结节硬化型霍奇金淋巴瘤。
其他罕见的组织学变异型包括肿瘤细胞呈肉瘤样、印戒样或巨细胞形态和稀少的肿瘤细胞分布于黏液样或水肿样背景中。
肿瘤细胞膜和高尔基区CD30强阳性，ALK阳性模式与伙伴基因有关，如t（2；5）/NPM-ALK易位为细胞核和细胞质阳性染色。在小细胞变异型中，ALK染色通常局限于细胞核，因为大多数淋巴瘤细胞具有非常少的细胞质。
大多数ALK+ALCL异常表达T细胞免疫表型，最常见的是表面CD3、CD5和CD7的表达缺失。少见的是裸细胞型，即所有的T细胞标记都为阴性。CD2和CD4更有用，在很大比例的病例中呈阳性。肿瘤细胞CD45和CD45RO呈不同程度的阳性表达，但CD25呈强阳性表达。此外，大多数肿瘤细胞表达细胞*性标志物（TIA1、颗粒酶B、穿孔素）、EMA和clusterin。CD8通常为阴性，但存在罕见的CD8阳性病例。
偶见ALK+ALCL病例CD68/KP1阳性但CD68/PGM1不阳性。CD15通常不表达，但在一小部分淋巴瘤细胞中呈阳性。肿瘤细胞通常不表达B细胞抗原、LMP1或EBER。与部分ALK–ALCL相反，ALK+ALCL不表达BCL2。一项利用微阵列技术检测ALCL表达的新基因时发现，clusterin在系统性ALCL的所有病例中均异常表达，但在原发性皮肤ALCL中不表达。
许多其他抗原在ALK+ALCL中表达，但它们没有诊断价值。包括CD56、CD、SHP1磷酸酶、BCL6、C/EBPβ、serpinA1和p63、髓系相关抗原CD13和CD33。
ALK+ALCL细胞系和原发肿瘤强烈表达PD-L1，由基因和蛋白质水平决定。NPM/ALK似乎通过激活STAT3诱导PD-L1表达，为抑制该融合蛋白的作用提供了理论依据。
大约90%的ALK+ALCL细胞具有T细胞受体基因的克隆性重排。高达80%的ALK+ALCL含有t(2；5)(p23；q35)染色体易位，导致2号染色体上的ALK基因与5号染色体上的NPM基因发生融合产生NPM-ALK蛋白。剩下的20%病例出现ALK基因与1、2、3、17、19、22和X染色体上的伴侣基因发生易位，导致ALK蛋白表达上调。基因表达谱研究显示了ALK+和ALK–ALCL之间的不同和共有特征。在ALK+ALCL中最常过度表达的基因包括BCL6、PTPN12、SERPINA1和CEBPB。
（1）经典型霍奇金淋巴瘤：Reed-Sternberg可以类似于具有多叶细胞核和/或“标志性”的大细胞，也表达CD30。然而，经典型霍奇金淋巴瘤的肿瘤细胞还可表达CD15、PAX-5、不表达ALK、CD45和EMA。
（2）弥漫性大B细胞淋巴瘤：也可能表达CD30。而DLBCL还表达B细胞抗原，不表达T细胞抗原。
（3）ALK(+)大B细胞淋巴瘤：可能存在涉及ALK基因的易位，因此免疫组化表达ALK。然而这些肿瘤细胞不表达CD30和T细胞抗原。
（4）CD30和/或ALK(+)的实体癌：ALCL和转移到淋巴结的实体瘤在形态学上有相似之处。此外，两者都可以表达CD30（例如胚胎癌）或ALK（例如肺腺癌和炎性肌纤维母细胞瘤）。
（5）原发性皮肤ALCL：虽然这两个实体在形态学上看起来相同，并且CD30都呈强阳性，但在原发性皮肤ALCL中，ALK和EMA表达缺失。
（6）外周T细胞淋巴瘤非特指型（PTCL-NOS）：从细胞形态学上看，典型病例不像ALCL那样具有间变性，也不显示明显的窦内受累。PTCL-NOS通常CD30阳性表达较弱并且是异质性（相比之下，ALCL是强阳性)。此外，与ALCL不同，PTCL-NOS通常表达CD3、CD5，ALK、EMA和细胞*性标记物阴性表达。
[1]Hematopathology[M]..
[2]ALCLbyanyothername:themanyfacetsofanaplasticlargecelllymphoma[J].Pathology,.
作者简介
慧海拾穗，男，主治医师。病理科秘书，儿院通讯员，科研和分子病理诊断负责人，北京精鉴病理学发展基金会科普项目志愿者。
从事儿童病理诊断，对淋巴造血、软组织和泌尿生殖系统肿瘤有着浓厚的兴趣，负责淋巴造血和消化系统亚专科。获省科技进步三等奖一项，主持省级课题两项，参与国自然课题两项，以第一作者在中文核心期刊发表论文十余篇、SCI论文一篇。
座右铭：《为病寻理》就要爱病理！
个人