文丨药疯
全球销售额最高的替尼类药物，现今为首个上市的BTK抑制剂~伊布替尼；针对于BTK抑制剂的药物开发，也是极为火热的竞争赛道，以争相分羹！寻找BTK周围的靶标，避开竞争赛道，自然是一种常规且具潜力的策略，基于此，Syk~这个激酶靶点及其药物开发，就非常值得跟进与深入。
01B细胞恶性肿瘤自免疾病Syk
B细胞相关的恶性肿瘤，包括慢性淋巴细胞性白血病（CLL）、弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）、急性髓细胞白血病（AML）和套细胞淋巴瘤（MCL），等；Syk~脾酪氨酸激酶，磷酸化激活后，可进一步激活BTK-NF-κB和PI3K-AKT-mTOR信号通路，进一步促进B细胞增殖、存活。
而对于自免，其发生和免疫球蛋白G-Fc受体γ（IgG-FcRγ）信号通路的异常激活息息相关，病种如类风湿性关节炎（RA）、系统性红斑狼疮（SLE）、1型糖尿病（T1D）、特发性血小板减少紫癜（ITP）等。IgG-抗原复合物可结合免疫细胞上的FcRγ（FcγRⅠA、FcγRⅡA、FcγRⅢA）受体从而介导炎性免疫反应，在这里，Syk在IgG-FcRγ信号通路中起关键作用，使用Syk抑制剂可阻断上述IgG-FcRγ信号过程的发生，从而治疗自身免疫性疾病。
02Syk信号通路特点
Syk，属B细胞受体范畴，磷酸化被激活后，进一步磷酸化多个下游及相关信号通路，如控制细胞增殖的鼠肉瘤病毒同源癌基因激酶（RAS）-纤维肉瘤激酶（RAF）-有丝分裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路；控制细胞存活以及细胞因子释放的BTK-磷脂酶Cγ2（PLCγ2）-三磷酸肌醇（IP3）-活化T细胞的Ca2+-核因子（NFAT）信号通路或BTK-PLCγ2-蛋白激酶C（PKC）-核转录因子-κB（NF-κB）信号通路；调节细胞生长的磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）-蛋白激酶B（AKT）-哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信号通路。
图2.1Syk激酶磷酸化后相关的信号通路
（图片源：FEBSLetters（）-）
03Syk激酶的分布及结构特点
Syk，与ZAP-70同属一个PTK家族；广泛表达于肥大细胞、嗜碱性粒细胞、B细胞和血小板等造血细胞中，尤其在B细胞领域研究较深；编码基因为Syk位于人类染色体的9q22。Syk激酶由2个Src同源2结构域（N-SH2和C-NH2）、一个C端激酶结构域和域间A/B组成。域间A位于2个SH2结构域之间，域间B位于SH2结构域和C端结构域之间。
图3.1Syk激酶及其小分子抑制剂的结合状态（PDB:3FQS）
04Syk抑制剂开发状态
针对于Syk抑制剂的开发，现已有药物获批上市，为Rigelpharmaceuticals公司开发的Fostamatinib，适应症为ITP，即特发性血小板减少紫癜。
图4.1Fostamatinib化学结构（图片源：FDA