明确诊断是有效治疗的首要关口，疑难病例的诊断更是整个诊疗过程的关键。
近期由高博诊断中心主办的“江西省淋巴瘤疑难病例分享讨论会”上，医院喻敏医师就为我们分享了一例诊断复杂、治疗曲折的病例。
●多中心病理会诊意见不一：髓外浆细胞瘤？LBCL？
该患者为一名19岁男性，年7月以反复鼻出血伴体重明显下降为首发症状起病，医院和医院就诊。突出的血液学异常为高水平IgG-λM蛋白，提示浆细胞疾病；且EBV-DNA阳性。骨髓检查无阳性发现。
那么M蛋白来自何处？全身PET-CT扫描发现双侧腹膜后多发（双侧肾上腺、肝肾脂肪间隙及左侧肾前脂肪间隙）代谢活跃病灶，考虑淋巴造血系统来源的恶性病变可能性大。
进一步行腹腔穿刺活检，形态学见淋巴细胞和浆样细胞浸润；免疫组化：CD20（部分+）、CD22(部分+)、CD79a(+)、CD19（+）、CD8（+）、CD18（+）、CD56（+）、MUM1(+)、Ki-67(20%)、EBER(+)；IGK/IGL基因重排阳性。与浆母细胞淋巴瘤、淋巴浆细胞淋巴瘤、髓外浆细胞瘤等鉴别诊断，医院医生考虑B细胞淋巴瘤（边缘区淋巴瘤伴浆细胞分化可能性大），并予利妥昔单抗单药治疗。
后邀请多个中心的病理学专家会诊，意见不一，其中两位专家考虑髓外浆细胞瘤；高博诊断中心高子芬教授意见为EBV阳性大B细胞淋巴瘤（LBCL）非特指型。
●抗浆细胞治疗无效，再次会诊修正诊断为EBV阳性LBCL
再次穿刺活检，相较于第一次，此次镜下见大部分细胞呈浆细胞样；免疫组化CD20（少数+）、CD56(部分+)、Ki-67(15%)，其余与前次一致；TCRG/TCRD基因重排阳性。
院内多学科团队（MDT）讨论诊断为髓外浆细胞瘤，予VRD方案治疗。但疗效不佳，症状加重，间断发热，EBV-DNA升高，影像学提示疾病进展（PD）。
再次外院病理会诊，专家认同高子芬教授前期会诊意见，修正诊断为EBV阳性LBCL。予CD8单抗联合CHOP方案化疗1次，因新冠病毒肺炎疫情因素，患者后续未规范返院治疗，直至年月到医院就诊。
●TCR重排，进一步修正诊断为EBV阳性DLBCL
入院后检查，患者中度贫血；球蛋白较前有所下降（51.9g/L），乳酸脱氢酶（LDH）明显升高（65U/L）；凝血功能低下，C反应蛋白（CRP）、铁蛋白和sCD25等噬血相关指标均升高；EBV-DNA较前翻倍（9.06×）。影像学提示为疾病稳定状态，最大肿块约16cm×1cm。
结合前期活检结果、病程特点及治疗反应，鉴于存在TCR基因重排，CD8单抗联合CHOP疗效不佳，噬血特征明显，进一步修正诊断为：EBV阳性弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）（Ⅳ期，non-GCB型，IPI分）；噬血细胞综合征（HLH）。
●原发难治，CAR-T前桥接PD-1单抗达PR
基于修正后的诊断，重定治疗方案为R2-EPOCH加鞘内注射预防中枢神经系统浸润。经个周期化疗，患者腹胀症状加重，仍然反复高热，铁蛋白、sCD25升高，血红蛋白（Hb）下降，影像学复查肾上腺病灶较前有所增大，提示为原发难治性疾病，建议患者入组CD19嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）治疗临床试验。
在等待CAR-T期间，为控制疾病进展、减小肿瘤负荷、同时控制HLH，桥接了PD-1单抗治疗。个周期后，患者症状明显缓解、不再反复发热，EBV-DNA下降至5×，Hb上升至90g/L，LDH明显降低；5个周期后影像学达部分缓解（PR），症状和指标进一步好转。
●序贯dPD-1CD19CAR-T治疗，持续CR
年7月，患者顺利完成CAR-T治疗（decoyPD-1CD19CAR-T），未发生细胞因子释放综合征（CRS）和CAR-T细胞相关脑病综合征（CRES）。
45天后复查，症状消失，体重、Hb均恢复正常，EBV-DNA转阴；影像学评估达到完全缓解（CR）。后续予PD-1单抗维持治疗已近2年，持续CR状态，回归正常生活和学习。
●诊断结果决定治疗方向
李伟松教授（赣医院病理科）：本病例从诊断到治疗都很疑难，全程充满挑战。从最终的治疗方向和结果可以看到，第一次多中心会诊时，高子芬教授的意见非常准确（EBV阳性LBCL）。
前期诊断的偏差也导致早期治疗走了一些弯路，有了准确诊断才能有效治疗，提示我们在今后的临床工作中遇到复杂疑难病例也应积极远程会诊、听取高子芬教授等国内顶级专家的宝贵意见，从而少走弯路。
魏颖教授（医院病理科）：病例体会与李伟松教授一致，对高子芬教授的准确判断表示赞叹。结合自身实践，医院诊断条件和手段有限，规范地进行MICM检查分型、医院专家意见对于提高诊治效率非常关键。
蔡勇教授（医院病理科）：回顾患者穿刺活检免疫组化，两次的Ki-67水平均较低，似乎提示惰性淋巴瘤；但临床影像学显示病灶代谢非常活跃（SUVmax约为14.1），提示为侵袭性淋巴瘤。因此，病理与临床的结合非常重要。
●双免疫疗法序贯值得借鉴
李海亮教授（赣医院血液科）：
（1）临床实践中，MICM难以完全满足罕见、疑难血液系统肿瘤的鉴别诊断需求，存在一定局限性。此类患者如果同时送检二代基因测序（NGS），或可发现更多有临床意义的基因变异。
（2）患者后续通过PD-1单抗序贯CD19CAR-T治疗，获得了非常好的疗效，成功经验值得借鉴。
●三大关键词：整合诊断，“关口”前移，分级体系
高子芬教授（高博诊断中心）：
（1）对于活检，穿刺已是主流趋势；细胞形态学的观察是基本，多种技术平台的介入对于提高诊断准确性非常重要，免疫组化的标记抗体选择也需要有技巧地灵活组合。
（2）Ki-67低是此例患者诊断的主要“矛盾点”。须注意的是，Ki-67水平的影响因素很多，Ki-67低并不代表一定为惰性肿瘤；患者腹膜后病灶多发，且体积大、代谢活性高，提示肿瘤侵袭性强。综合分析才能准确判断“矛盾”背后的真相。
（）初诊时就应全面提供疾病类型以及治疗靶点等相关信息，将“关口”前移，指导预后预测和治疗布局。此例患者免疫组化未做P5、MYC、PD-1、PD-L1等重要蛋白的检测，对CD19、CD20等CAR-T治疗的靶抗原也未定量，也未报告微环境的免疫细胞情况等，需要总结和思考。
（4）本病例治疗非常成功，全程中及时地更换治疗方案值得肯定。淋巴瘤诊治复杂，需要充分运用分层诊疗体系，才能提高效率，使患者及早获得准确诊断和有效治疗！
*本文根据“江西省淋巴瘤疑难病例分享讨论会”学术交流内容综合整理
专家介绍
喻敏
医院
医院血液科，主治医师。
江西省淋巴瘤协会青年委员；江西省医学会血液学分会委员；江西省抗癌协会委员；江西省医学会病理学分会委员；江西省噬血细胞综合征联盟委员。
毕业于上海交通大学医学院，主持国自然和省自然科学基金各1项，参与国自然和省自然重点项目多项，发表多篇SCI论文论著。
编辑
赵薇
审核
喻敏