白蛋白低，有咳血的情况发生，EGFR扩增。针对这种患者持续咳血的情况，选择怎样的治疗方式保证患者身体可以接受是非常重要的。此外，病人在医院，可能也会为治疗带来不必要的麻烦。
病例
病人基本情况：
男性，57岁
有40年吸烟史，确诊后戒烟
确诊时间：
.3
病理类型：
低分化肺腺癌IV期，左下肺主病灶9.6cm*9.4cm，确诊时少量心包积液，C6骨转移
治疗经过
年3月中旬因咳血、左肩、左手臂疼痛剧烈入院检查，确诊为低分化肺腺癌IV期，左下肺主病灶9.6cm*9.4cm，确诊时少量心包积液，C6骨转移。
医嘱白蛋白低，需补充营养，喝瓶装瑞能、吃海鲜均腹泻，目前喝全安素、奶粉、吃鸡蛋、肉类补充。进食正常。
自年12月以来腹泻后体重减轻5kg，病人自己目前情绪上略抵触化疗，期待夏天再做。
病人目前可生活自理，行走如常，遵医嘱不提重物，不做剧烈运动。
咳嗽，近期每天早晨咳出黑色血痰，白天偶尔有鲜血，每天咳血总量不超过50ml。
天生心率略快，一直/分左右。
伴有慢阻肺，血压正常。
其他影像资料
讨论
Alice
我有以下几个问题想咨询
是否仍能用去年的培美+铂类化疗，或者加贝伐?还是需要换成白紫?目前病人在用后喝瑞能、吃海鲜均腹泻，体弱，不想在夏天前化疗，特别是白紫，也担心化疗后重回靶向无效。如果尝试其他的靶向组合，有哪些可以尝试?在目前60mg耐药的情况下，可否尝试其他的抗血管生成剂，如阿帕、阿西替尼等?是否可尝试EGFR靶向药加量?每次耐药时间特别快，可能与TP53、EGFR扩增有很大关系，有过往病例可以借鉴吗?其他可尝试渠道?
攀攀
1、一线奥希替尼4个月耐药：患者男性、40多年抽烟病史、初始基因检测结果显示突变基因多，还有EGFR扩增-耐药突变，所以出现奥希替尼耐药。
2、耐药后进行同步放化疗，病灶稳定。放化疗结束后，PET-CT显示代谢率明显下降，而且穿刺活检发现大部分是坏死组织，所以影像学显示的肿瘤大小，并非肿瘤的真正大小，而且患者随访过医院，CT对比本身有很大误差，在后续TKI阿法替尼或者达克替尼+治疗还是有效果的，没有其他转移病灶、没有TM突变，我觉得肿瘤更倾向于局部进展或缓慢进展，指南也表示可以继续原方案继续治疗。后续其实没必要如此积极换药。
3、后续治疗我觉得可以继续TKI（1-3代）联合抗血管靶向药物（有咯血安维汀得慎用）治疗。
4、如果出现快速进展，PS评分好的话，可以用化疗+免疫+抗血管四药联合方案，因为本身没有TM突变，还有吸烟史、突变类型多，目前没有临床试验依据，但是可以尝试。
鹰
攀攀医生从专业角度考虑得很细致，我们作为草根病友也要在指南之外，提出我们的一些不太成熟的建议，它山之石可以攻玉。
我也抛砖引玉一下，这样发挥我们民间MDT群百花齐放百家争鸣的特点，大家踊跃讨论，我们向专业医生多学习，也让专业医生指出我们民间思路中考虑不到位的地方。一下是我针对Alice爸爸的一些治疗建议：
1、目前的咳血和肿瘤内部坏死取样样本质量较差，我认为是XL的正副作用造成的，而且可能是XL的抗血管生成类的靶点引起的，当然了还有一个原因是对原发病灶进行放疗导致的肿瘤内部坏死，取样时的样本质量较差，所以如果要改善咳血的症状，应该停掉XL；
2、从以前的治疗过程中看，培美联合奈达铂的方案也是有效的，至少肿瘤病灶在缩小，虽然也有可能是放疗的效果，但我个人感觉还是培美联合奈达铂的效果占主导，后续如果身体满足化疗条件的话，我觉得可以再使用培美联合铂类或者考虑联合贝伐单抗；
3、19年11月3日的开始咳血，我个人更倾向于是放疗肺部原发的副作用；
4、通过两期到四期的化疗方案，推倒重来，进行洗牌，今后再考虑采用新的靶向药联合方案，比如可以尝试一个EGFR靶点的靶向药（特罗凯）联合仑伐替尼这样的抗血管生成类靶向药；
5、如果在暑假前不愿意进行住院化疗，权宜之计也可以考虑采用特罗凯联合依托泊苷软胶囊（主要是考虑Ki67高，ProGRP也接近上限，担心因为表型转化为小细胞，或者本身就有小细胞占比）
柳叶刀
1、该患者一线奥希替尼4个月耐药，有40多年抽烟病史、初始基因检测突变LR，虽然基因检测中没有发现MET扩增，但是免疫组化中CMET中-强90%，EGFR扩增，奥希替尼耐药短。
2、耐药后进行同步放化疗，病灶稳定。放化疗结束后，PET-CT显示代谢率明显下降。
3、目前的咳血，应该是放疗后肿瘤组织部分坏死，加上使用了造成。
4、后续治疗根据突变情况，我个人觉得，可以考虑二代阿法替尼或达克替尼联合一型met抑制剂，最好是卡帕替尼试试，如果进展，考虑二线联铂化疗。
申大夫
患者多线靶向治疗，目前尝试各种e靶点的靶向药联合met靶向药均出现耐药，期间出现过部分缓解，考虑明显的肿瘤异质性，单纯依靠靶向治疗疗效可能不好，建议下一步以化疗为主。
由于有咳血，不建议抗血管治疗。医院可选择口服化疗药长春瑞滨软胶囊或者依托泊苷软胶囊，无论选择哪种治疗方案，都需要拍好对比的原片。
如果找到有效的化疗方案，等可选择的化疗药彻底耐药后可以考虑重新检测寻找靶向药的机会，如果咳血止住了，抗血管药物仅推荐恩度联合治疗，其余药物咳血风险太大。咳血状态下尝试卡博替尼真的很冒险，居然有效！单纯egfr扩增用泰欣生疗效很好，阿法替尼有扩增靶点，吴一龙教授说过出现egfr扩增耐药可以尝试，我没有见过类似患者。
免疫组化是蛋白水平的高表达，基因检测是分子水平的扩增，cmet蛋白的过度表达是否可以反应基因水平的扩增我没有答案，但是在真实世界确实见过蛋白水平过表达的患者使用见效的，是否有相关性需要更专业的医生解答。
既往培美为主的化疗方案没有明确耐药的证据，可以考虑单药维持化疗，多线治疗不建议联合铂类，实验数据只增加pfs不增加os，会增加不良反应。
Alice
我家咳血是在使用之前就出现，之后期间控制住了一段时间没有咳血。现在来看，11月频繁换药确实是因为准备不足，当时我自己的心理状态也很差，没有把一种药用到15天以上就换药。我家用阿法+组合到3月份开始，胸水增长快，又开始咳血，这样的情况可以说这个用药组合仍然有效吗？另外想单独请教一下各位医生和版主，EGFR基因扩增，基因报告上推荐阿法替尼与西妥昔单抗等。现实情况中大家看过用这两种药有效的治疗病例吗？
攀攀
因为只看到你的描述，胸水较前减少。还有，你家一直咯血，还能坚持用，我也表示很震惊。
鹰
我个人更倾向于用仑伐替尼，副作用相对较小一些，有效率高。的副作用其实比贝伐的一点都不小，这也是我家一直没有尝试过的原因之一。
申大夫
仑伐替尼各种肿瘤有效率都挺高，就是容易耐药，我不推荐的原因是担心加重出血，用卡博替尼我也很震惊。Met扩增基因检测假阴性的不少，不知道和蛋白水平的免疫组化过表达是否有关系，这个问题一直困扰我好长时间了。
攀攀
我之前做过一个公司的met抑制剂，他们临床前研究发现疗效跟扩增，还有免疫组化结果都没有相关性，让我们找biomarker，我们有临床试验发现沃利替尼跟免疫组化met表达没有相关性。
申大夫
证明met免疫组化和基因水平没有相关性。但是egfr免疫组化阳性和egfr扩增是否有相关性？
攀攀
我做过两个没有上市的met抑制剂，我们也想让他基因扩增和免疫组化能有相关性。发现并没有。所以我在想如果靠免疫组化，就联合用药，只能是碰运气。
申大夫
泰欣生的医保限制就有要求是免疫组化egfr阳性的，这个患者的免疫组化没有查egfr蛋白。
鹰
上次听一个病友说，阿法替尼联合爱必妥效果不错。
攀攀
一般来说基因扩增都会有蛋白水平的高表达，但是因为拷贝数问题，也不能百分百一直。因为基因表达过程还是受很多调控的。
申大夫
那理论上有蛋白过表达的就应该有基因扩增吧？
攀攀
不一定啊，有可能是别的突变模式，也可以是基因本身就高表达。扩增是基因突变的一种形式，不突变的细胞也可以高表达的。
鹰
以前我存的一个科普，突变（Mutation）：指基因组DNA分子发生的突然的可遗传的变异。从分子水平上看，基因突变是指基因在结构上发生碱基对组成或排列顺序的改变。
扩增（Amplification）：就是以一个基因的碱基序列为模板，复制出许多一摸一样的基因序列。肿瘤学上谈基因扩增，通常是指基因复制增多现象，也就是正常细胞是1:1复制基因，癌细胞可能1:2或者更多。基因扩增可以是由于基因突变，也可能是其他机制引起。
高表达（Overexpression）：即基因蛋白高表达。就是正常时某一个基因指导合成5个蛋白质分子，现在指导合成8个、10个了。某基因突变后极有可能使得该基因复制活跃，这就出现“基因扩增”。也可能使得该基因的指导合成蛋白质的功能更强，这就出现高表达。所以高表达可以由基因扩增引起，也可以由基因突变引起。
申大夫
这个患者p53免疫组化也没查，理论上免疫组化p53阳性的就一定有p53突变吧？
攀攀
表达和突变没有必然联系。为什么EGFR突变的病人没必要看免疫组化，因为它碱基突变没有影响表达水平。
申大夫
P53野生型的基因表达的蛋白半衰期特别短，所以如果免疫组化能查到p53阳性是不是就意味着一定是有突变的p53基因？
攀攀
我个人认为不能等同，如果治疗需要以基因突变为金标准，那只能做测序，如果以蛋白水平为指导，就用免疫组化。两者不能替代。那如果就是想试试，就怎么都可以了。
柳叶刀
多线治疗后，单纯看基因检测已经没法指导用药了，因为我们在群里见过很多免疫组化met++或者+++的使用met抑制剂有效果。
攀攀
因为以前总在找单药met抑制剂有效biomarker，那么met抑制剂联合用药是否可以放宽入选指标呢？跟免疫治疗似的。联合met的临床试验是扩增、14跳跃、高表达都入组的。
Vv
柳叶刀
c-Met异常的定义为至少符合以下其中一项：
a）FISH检出c-MET拷贝数（GCN）≥5或c-MET/centromere≥2.2；
b）NGS检出c-MET拷贝数≥2.25或检出14号外显子（Ex14）跳读；
c）超过50%肿瘤细胞的IHC检出c-MET(3+)过表达。
隼
Alice，使用的时候是一天一次还是两次，每天总剂量多少？
Alice
每天两次，当时怀疑剂量不足，mg。每次，一天两次。请问攀攀医生，第3点里面，有具体的TKI和抗血管药物推荐吗？我家还是有轻度咳血，医生也不敢给用贝伐。
攀攀
1-3月份你的CT描述并没有明显进展吧？胸水不是略减少吗？
Alice
有缓慢进展，胸水是三月份比十二月减少一点。再请教一下申医生，您提到的口服化疗药，和培美化疗的顺序问题。如果先做了口服化疗药，之后还能再回到培美化疗吗？
申大夫
Alice，可以的。只是腺癌培美有效率最高，口服的正常往后排，医院，选择口服化疗药也比不治疗更积极，而且经验上诺维本有效率也不低。
攀攀
至少1-3月还是稳定的。综合考虑以上几个大夫意见吧。
隼
我怎么觉得肺部有点像肺肉瘤状的特点呢。放化疗不敏感，ki67高。
Alice
这里说很多肺肉瘤样癌都有MET跳跃？
隼
印象中met14的概率30%左右。我觉得是有效的。剂量是一方面，另一方医院的ct结果误导了。是什么版本的？谁建议你加到60mg的？我印象中低剂量的，其met靶点用不上，是其抗血管的靶点在起作用。
Alice
就是原料，卖药的病友建议的。
隼
咯血的情况，可以排除一下，比如喉咙的溃疡？
Alice
没有，应该是肺里出来的。
隼
我不建议连续用下去了，风险大。
Alice
请问各位医生和版主，在咳血的情况下做化疗，会不会造成肺部感染呢？
碟子
化疗会使全身的免疫力降低地，谁也保证不了会不会感染，关键看怎么取舍和怎么预防。我们也赞同试用一下。
Alice
请教大家，前段时间群里的静静学习大哥跟我说过有些病友在耐药后发现+也有效，大家见过这样的案例吗？这种吃法副作用会不会很大？
鹰
有这种吃法，主要是腹泻副作用，机理就是考虑因为一些EGFR罕见突变在奥希替尼治疗后开始慢慢占主导。
Alice
我家吃了十天+，目前看着体感不是很好，咳嗽、咳血都还是有。各位医生和版主早上好！我在论坛上看到平安姐写的一个关于胸水的贴子，其中提到胸水的产生原因分：恶性胸水和由低蛋白、心衰、肾功等问题产生的胸水。请问如果我们想诊断是什么原因产生胸水的话，是否要少抽出一点来做化验呢？
攀攀
最近的血常规和生化有吗？一般根据化验结果，症状，胸水多少和产生速度就能判断。抽一点意义不大，癌细胞也很难找到。现在胸水有多少？B超定位过吗？到复查时间了吗？到的话就做CT，没到的话不用做。憋喘症状很重的话先拍个胸片看看胸水情况，胸水涨没涨，什么性质，需不需要处理都跟你们当地影像科和医生沟通，医院处理这些没问题的。
Alice
上次是3月17号在烟台做的CT，最近回老家牡丹江这边了。好，谢谢攀攀医生
再请教一下，这个淋巴细胞低是不是有炎症，怎么应对呢？
博雅
体温如何？有没有咳嗽等症状？
Alice
有咳嗽，体温在36.8左右
博雅
咳嗽多久了？有没有黄痰？
Alice
没有黄痰，但是痰多。咳嗽有一个多月了。
博雅
体温正常，白细胞在正常范围，CT也没有报告有炎症，这种情况下，淋巴细胞比例稍低，中粒比例稍高，临床意义不大，不能判断为有感染。如果胃口尚可，多喝水，继续观察吧。可以用点祛痰的药物。总体看，血象蛮好的。
结论
1、后续如果身体满足化疗条件的话，可以考虑尝试化疗或者化疗+免疫。
2、目前可以考虑再次尝试EGFRTKI联合加大剂量的或特罗凯联合依托泊苷软胶囊。
3、抗血管药物能否继续尝试要根据病人的咳血情况。