中国共有多家具备资质的临床试验机构，它们大都是医院，医院每年承接了上万项临床试验，其中肿瘤新药项目已经占到半数以上。一代又一代新药的上市，给临床医生提供了更多对抗肿瘤的手段，也给肿瘤患者修筑了更多的人体防线。
借助迭代的药物争取更多的生存时间，现在是越来越多肿瘤病人的选择，这也给药物研发提出了新的要求——有时候，比起彻底的治愈，体面的生存也很重要。
文｜张从志“BTK”竞赛
年，*受邀参加美国血液病学会（ASH）年会。这是全球血液学领域规模最大的国际性盛会，在每年12月举行，有来自多个国家和地区的近3万多名血液病学家和医疗保健相关专业人士参会，议程涵盖了恶性和非恶性血液病的前沿研究。作为国内淋巴瘤领域的著名专家、医院（简称“北肿”）淋巴瘤科主任、大内科主任，*仍然希望能从ASH年会上了解到最新的医学进展。
提到淋巴瘤，很多人比较陌生，它与我们熟知的白血病既有重合，也有不同。淋巴瘤是人体的淋巴细胞病变造成的一种恶性肿瘤，如果这种恶性肿瘤发生在骨髓周围从而引发白血病的话，我们就称之为淋巴性白血病。但引发白血病的也可能是粒细胞，即粒细胞性白血病或骨髓性白血病。因为淋巴细胞主要存在于血液组织的内部，所以淋巴瘤是一种血液肿瘤，而且在全世界范围内都很常见。根据世界卫生组织的统计，全球每年约有35万新发病例，死亡人数超过20万，其中中国每年约有10万名新发淋巴瘤患者，且发病人群越来越年轻化。
医院淋巴瘤科主任、大内科主任*（受访者供图）
在这次年会的一次午餐期间，一个叫汪来的年轻人找到了*，请他吃了一块炸鱼，两人聊了起来。汪来是生物学的博士后，在美国拿的学位，当时是创新生物药企百济神州的副总裁，负责整个亚太区的临床研发。他手里有个抗肿瘤药物叫泽布替尼，是一款BTK抑制剂，当时正在澳大利亚做淋巴瘤的一、二期临床试验，并且已经获得了不错的数据。在年会上，*也听主持这项临床试验的澳大利亚专家报告了相关结果。
对BTK抑制剂，*再熟悉不过了。BTK全称为布鲁顿氏酪氨酸激酶（BrutonsTyrosineKinase），是B细胞受体（BCR）信号转导通路中的关键激酶，在不同类型恶性血液病中广泛表达，参与B细胞的增殖、分化与凋亡过程。而BTK抑制剂是一种新型的小分子靶向药，它的抗癌原理是与BTK结合并抑制BTK的活性，从而起到对抗肿瘤的效果。
自从年美国生物技术公司CeleraGenomics设计并合成出第一个BTK抑制剂伊布替尼以来，它在抗肿瘤方面的价值慢慢被发掘出来。BTK抑制剂在B细胞类恶性肿瘤及一些B细胞免疫类疾病的治疗中逐渐显现出优势，因此成为血液瘤市场前景最好的药物。而B细胞恶性肿瘤囊括了大部分的淋巴瘤和白血病，患者人群非常庞大。
在BTK抑制剂出现之前，化疗是治疗这些疾病的标准疗法，但其最大的弊端是会引起较强的*副反应，给患者带来痛苦，而且面对一些难治型的淋巴瘤，化疗的疗效就会受限。BTK抑制剂作为一种靶向药，可以更加精准地杀死癌细胞，减轻对患者健康机能的损害。年，另一家美国生物医药公司Pharmacyclics从CeleraGenomics手里买下了伊布替尼的全部开发权益，三年后，伊布替尼在淋巴瘤领域的临床试验相继展开，并且获得了出色的试验数据。年，强生公司与Pharmacyclics达成协议，获得伊布替尼在全球血液病市场的独家经销权。年11月18日，伊布替尼获得了FDA（美国食品药品监督管理局）的批准上市，用于治疗套细胞淋巴瘤（MCL）。这是世界上第一个获批的BTK抑制剂，它在淋巴瘤领域是一个划时代的药物。
医院开始用上BTK抑制剂时，作为一个国内淋巴瘤科的医生，*只有艳羡的份。虽然近20年来，以化疗为主的传统治疗方式对淋巴瘤的治疗效果得到了不小的提升，但也同时给患者带来了痛苦的*副反应，而且考虑到肿瘤复发的比例仍然较高，临床医生的武器库仍然需要不停更新。等到4年后，年8月，国内患者才可以正式用上伊布替尼。
国外药物进入中国前，要在中国开展注册性临床试验，伊布替尼当时在中国的临床试验，*也参与了，但他并不满足于此，“我们一直都是眼巴巴地看着国外的新药做得如火如荼，最后好不容易来到中国做临床试验，批准上市后，我们才能跟着用，永远在人家屁股后面被甩老远”。*一直有个梦想，就是做出国人自己的BTK抑制剂来，他不只这么想，也真的努力尝试过。在伊布替尼还没进入国内时，他和北京大学的几个专家也一起做过一款BTK抑制剂，他们还给这个项目取了个代号，叫“PLS”。*对这个项目寄予了不小的期望，在上面投入了几年时间，不过，这个药物最终夭折在了早期研究阶段。*对此深感挫败。
百济神州高级副总裁、全球研发负责人汪来（蔡小川摄）
在年底的ASH年会上，汪来向*抛出了橄榄枝。他打算把泽布替尼带回国内开展临床试验，做过伊布替尼的*是再合适不过的人选。当时，伊布替尼在国内的临床试验已经基本收尾，开始进入国家药监局的审批程序。而百济神州不甘心落后太多，尤其是在中国市场，他们对泽布替尼寄予了厚望。这几乎是背水一战，对这家已经创立6年，在当时还尚未有自研产品上市的创新药企来说，用一纸上市许可来获得市场信心至关重要。
百济神州给泽布替尼的定位是下一代BTK抑制剂，所以，它必须证明自己有超出伊布替尼的地方，否则就难以获得认可。好在泽布替尼在澳大利亚等地的临床试验已经初步验证了它的治疗潜力，*对此已经有所了解。所以，他很快就接受了汪来的邀请，成为泽布替尼的二期临床试验项目全国总医院的主要研究者，即临床领域俗称的PI（PrincipalInvestigator）。
药物上市前的临床试验分为一期、二期和三期。其中一期试验主要目的是观察人体对于新药的耐受程度和药代动力学，为制定后续试验的给药方案提供依据；二期试验是在较小的人群当中初步测试药物的安全性和有效性；三期试验是在二期的基础上，进一步扩大样本量，在更大的受众人群中去确认药物的安全性和有效性，为药物注册申请的审查提供充分的依据。抗肿瘤药的临床试验通常是多中心同步进行的，有的还是国际国内多中心，医院众多，受众者人群庞大，整个试验周期需要六七年，甚至10年以上，耗资巨大。对一家创新药企来说，很多时候一两个关键药物的成败就决定了一个企业的未来。
从仿制到创新
对汪来和*来说，接下来要做的，就是怎样又好又快地做好临床试验。接受了百济神州的邀请后，*马上开始组建团队，很快就在全国发动了14家医院参与进来。对于这种多中心的临床试验而言，一个像*这样的PI不仅能够把控好研究质量，作为申办方的药企看重的另一点则是他们在学术圈拥有的足够大的影响力，可医院的响应。
年2月，医院成为全国第一批正式启动泽布替尼临床试验的研究中心。从年3月2日第一例患者入组，到年9月完成86例患者入组，全国14家中心只用了7个月时间，其中，北肿入组了26例患者，是入组患者最多的中心。*介绍说，在淋巴瘤领域，套细胞淋巴瘤的患者相对比较少见，而且入组要求的是既往治疗失败且失败后未用过其他BTK抑制剂的患者，所以能在7个月内完成所有患者的入组，是非常不容易的。
医院实验室的工作人员在做细胞培养（王旭华摄）
如果是在几年以前，汪来可能也不太敢想把新药先放到国内来做临床。年8月，泽布替尼进入全球一期临床试验，选择的试验中心就是澳大利亚。汪来向我解释说，当时选择澳大利亚，首要原因就是国内新药临床试验的审批速度太慢了，“当时的审批管道里积压了一堆仿制药，导致整个审批速度非常缓慢，我们等不了”。另一家生物创新药企江苏康宁杰瑞的董事长徐霆对此也深有感触，他是年回国创业的，“我回国前后，一个新药临床试验3年能批下来已经算好的，还有5年不批的，所以没什么人愿意在创新药领域投资，因为你连临床什么时候能批下来都不知道，我怎么给你投钱？”
徐霆和汪来都提到了年7月22日这个日子。这一天，国家药品监督管理局发布了《国家食品药品监督管理总局关于开展药物临床试验数据自查核查工作的公告（年第号）》，针对长期以来存在于药品注册申请中的临床试验数据不真实甚至弄虚作假问题，要求对临床试验数据进行自查和核查。重压之下，一夜之间，主动撤回的药企注册申请达到个，占20%。此后两年，CFDA对35个注册申请不予批准，对涉嫌造假的3家医疗机构立案调查。后来，年7月22日这一天被医药界称为“7·22”惨案。以“7·22”为标志性事件，在时任国家食品药品监督管理总局局长毕井泉的推动下，一场大刀阔斧的药*改革拉开了帷幕。
江苏康宁杰瑞创始人、董事长徐霆（受访者供图）
这轮药*改革中，仿制药一致性评价和药品注册审评制度改革是两大重点，国家开始打击数据造假，着重提升仿制药的质量，并且鼓励创新药加速发展。临床试验的审批程序也发生了很大改变，徐霆告诉我，“现在是默示许可制度，一个临床批件报上去，如果审批部门三个月内不否定你，你基本上就可以自己去做了”。
*策大门打开后，资本涌入，抗癌药的竞争开始变得日益激烈起来，泽布替尼与伊布替尼的故事只是其中的一个缩影。在年后，创新药很快就迎来爆发，一大批在研药物加速进入临床试验阶段，其中一半以上都是抗肿瘤药物。北肿是国内最权医院之一，*告诉我，如今每年都有数百项临床试验项目落地到北肿，他所在的淋巴瘤科是该院临床研究开展最成功的几个科室之一，光年做上市的新药就有6个，今年他估计还会有三四个新药能上市。而这个数据的背后，是整个北肿淋巴瘤科每年参与过各种临床研究项目（这些项目，主要就是药物的临床试验项目）的患者比例达到了45%——这个数字已经接近欧美国家的水平。
药企之间的竞争对患者来说总是有益的，一方面可以让患者更早地用上更好的药，另一方面国产药的涌现动摇了国外新药的定价权，加上药品采购*策的改革，大大降低了药品价格，减轻了患者用药负担，让更多病人可以用上救命药。
不过，一款新药从进入临床到最终上市要走的道路也并不轻松。对泽布替尼来说也是如此，它的野心是在全球市场挑战伊布替尼的地位，而一款在中国做的创新药要在欧美国家获得批准，试验数据的真实性和可靠性一定会受到更多质疑。这在很大程度上是国内药品临床试验数据曾经造假所种下的苦果。一位临床研究专家说，在很长一段时间里，世界卫生组织在全球范围内集采药品时，中国药企根本挤都挤不进去，而邻国印度能占到近一半的份额。
年8月13日，医院公开募集名有健康风险的市民参与免费的肺癌筛查（张道正摄/中新社供图）
汪金海是北京赛德盛医药科技股份有限公司的董事长兼总经理，他的公司是做CRO业务的，简单来说就是给药企提供临床研究服务，药企在做完药物的早期研究和设计工作后，可以将临床阶段的研究全部外包给像赛德盛这样的公司，由他们去负责临床试验的开展，其形式主要是派驻CRA（临床监查员）去医院监督和管理临床试验。汪金海也是做CRA出身的，在年创立赛德盛之前，他已经在这一行摸爬滚打多年。
汪金海告诉我，仿制药时代的临床试验的确有很多不合规范的地方，研究方案缺少设计，数据采集也很粗糙，甚至是造假。“因为仿制药我是完全照抄一遍就行了，药理机制都是确定的，人家怎么做我怎么做，仿制药的本质就是重复，所以大家对临床试验也不重视。”汪金海说，创新药的时代来临后，大家也不得不对临床试验提出更高的要求了，“创新药的不确定性是远远高于仿制药的，哪怕是me-too药物（特指具有自己知识产权的药物，其药效和同类的突破性的药物相当），也不是完全照着别人的路子走，还是会有很多新的东西要去验证，所以失败的风险也更大。”
不过，泽布替尼最终经受住了考验。在*手里，泽布替尼的二期临床试验进展很快，到年12月的ASH年会上，*团队就向全世界汇报了泽布替尼治疗复发／难治套细胞淋巴瘤（R/RMCL）的Ⅱ期临床研究结果。全球其他试验中心的数据也相继出炉。到年8月，泽布替尼开始在美国申请上市，当年11月15日，泽布替尼正式通过美国食品药品监督管理局（FDA）批准，用于治疗既往接受过至少一项疗法的套细胞淋巴瘤成年患者。这意味着泽布替尼成为第一款完全在中国本土自主研发、获得FDA批准上市的抗癌新药，实现了中国原研新药出海“零的突破”。到年6月，泽布替尼在中国也正式获批。
在FDA批准之前，美方派出核查人员到中国的临床试验中心来核查试验数据的真实性和科学性。*回忆说，FDA的核查员在现场核查后表示了对他们的称赞。这也是中国临床试验基地首次接受美国FDA现场核查，而且一举打破了国际上对中国临床试验数据不合规范、质量差的固有看法。
治疗与研发思路再调整
随着创新药时代的来临，国内临床医生有越来越多的机会参与到药物临床研发当中，医院和科室也较早地开始搭建临床研究队伍。以北肿淋巴瘤科为例，*介绍说，现在科里一共有30多个医生，被分成了不同的小组，来承担不同的临床研究项目，每个项目组有自己的总负责人，下面还有分组的负责医生，再辅之以专门的科研护士、临床研究助理和第三方机构的CRC（临床研究协调员），从而形成了一套比较完整的临床研究体系。这套体系可以比较成熟地、快速地运转，科里无论资深的还是资浅的医生都有机会参与到临床研究当中，这也让大家都有机会接触到最新的医学知识。
周医院肿瘤科主任，和肺癌打了几十年交道，但他对新药研发的兴趣依然浓厚。他这两年担任了“KN联合含铂化疗对比安慰剂联合含铂化疗在晚期鳞状非小细胞肺癌患者中的疗效与安全性的多中心Ⅲ期临床研究”的主要研究工作。KN是徐霆的公司主推的一款双抗类抗癌药，和泽布替尼一样也是在澳大利亚做的先期临床试验，近两年才回到国内。非小细胞肺癌是KN主攻的适应证之一，这也是KN有可能最先获得批准的适应证之一。肺癌在全世界范围内都属于高发癌种，在中国尤其如此，它长期是发病人数最多的癌种。根据最新的统计，全国每年新增发病人数有78.7万人，患者总人数有数百万之巨。作为一种最“大众”的癌症，人们对肺癌的