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1.PD-1/PD-L1——肿瘤免疫检查点
1.1.PD-1单抗拥有全新的抗肿瘤分子机理
PD-1（programmedcelldeathprotein1，程序性死亡受体1），是一种重要的免疫抑制分子，属于CD28蛋白家族，广泛分布于T细胞、B细胞和巨噬细胞表面。PD-1通过与配体PD-L1和PD-L2结合，抑制T细胞炎症活动来调节免疫系统并促进自身耐受。这可以预防自身免疫性疾病，同时也会阻止免疫系统杀死癌细胞。
PD-L1在多种肿瘤细胞内表达通过PD-1与效应T细胞的结合来抑制抗肿瘤活性，从而达到免疫逃逸。PD-1/PD-L1单抗药物可以竞争性结合PD-1受体或PD-L1从而恢复T细胞对肿瘤细胞的识别，并消灭肿瘤细胞。
1.2.PD-1单抗全球市场表现
目前全球市场共有3款PD-1和3款PD-L1药物获批上市，其中默沙东的Keytruda和BMS的Opdivo上市时间较早，在适应症开展和市场份额方面领先。
年PD-1/PD-L1单抗实现全球销售额亿美元，维持50%以上的增长速度，其中PD-1双雄“K药”和“O药”分别销售71.71亿美元和67.35亿美元。
1.3.国内PD-1空间巨大，竞争格局良好
目前，中国市场共有5款PD-1药物获批，除了进口的Keytruda和Opdivo，还有三款本土产品，分别是恒瑞医药的艾立妥、君实的拓益和信达的达伯舒，后续还有百济神州特雷普利单抗等待上市批准。
从目前公布的定价来看，君实生物和信达生物的PD-1产品定价仅为进口同类产品的30%和50%，恒瑞的PD-1定价虽然与进口药相当，但买6赠20（买2赠2，再买4赠至一年不超过18支）的赠药*策力度巨大，因此三款国产PD-1单抗的治疗费用均低于进口产品，价格优势显著。
进口产品在获批适应症上领先国产PD-1单抗。对于首个获批适应症，3款国产PD-1采取了与O药和K药上市之初相同的策略，即选择黑色素瘤和霍奇金淋巴瘤等PD-1单药响应率高、效果好，但患者人数较少的适应症作为突破口。相比之下，O药和K药拥有丰富的临床经验，国内适应症均从非小细胞肺癌入手。
中长期来看，适应症拓展是PD-1市场竞争的重要因素。从历史数据来看，上市前4年K药的销售表现均低于O药，直到年O药非小细胞肺癌的临床试验失败，K药借此机会率先抢占了非小细胞肺癌一线治疗的广大市场，在销售额上完成反超。因此，先完成大类癌症适应症的产品就能快速放量，抢占市场份额。
国内药企方面，恒瑞PD-1临床进度较快，除了经典型霍奇金淋巴瘤三线治疗方案获批外，另有肝细胞癌、食管癌、非小细胞肺癌处在NDA阶段。
自年纳武单抗启动临床I期至今天，PD-1已经获批成为14个癌症种类的治疗方案，针对PD-1的临床试验数量也从年的1例，迅速发展至年的例。在这项临床试验中，有项正在验证PD-1单抗与其他癌症治疗手段联合使用的可能性，其中数量最多为肺癌、黑色素瘤、乳腺癌、淋巴癌和头颈癌。尽管目前仅有纳武单抗联合伊匹单抗（针对另一个免疫检查点CTLA-4）以及帕博利珠单抗联合化疗两种治疗方案通过了FDA批准，但治疗效果的显著性提升，引发了人们对全新联用方案的无尽遐想。目前国内上市的五款药物中，OK药均重复了已在FDA获批的联用方案，K药与多种化疗方案联合，O药与伊匹单抗联合；本土药企方面，恒瑞的卡瑞利珠在药物联用临床试验进度上领先，并且充分发挥了抗癌药物产品线丰富的特点，开展了卡瑞利珠与靶向药阿帕替尼、广谱抗癌药紫杉醇以及多个化疗药物的联合治疗方案；
从治疗效果来看，卡瑞利珠单抗和信迪利单抗获批霍奇金淋巴瘤三线治疗，对比O药和K药海外CM-研究和Keynote-研究，国产PD-1单抗在客观缓解率等有效性指标上占优，但由于不是头对头试验，在患者选择和临床试验终点的选择上有所差异，因此无法直接比较，但整体来看治疗效果依然十分优秀。
PD-1单抗等免疫检查点抑制剂通过激活人体自身免疫系统来杀死癌细胞，能够治疗多种癌症。按照海外获批的非小细胞肺癌、肝癌、胃癌、淋巴瘤、黑色素瘤等适应症测算，国内PD-1药物潜在市场空间超过亿元。
按照目前国内已经获批以及临床进度较快的适应症来测算PD-1市场规模。国产PD-1定价按照12万/年，预计总体市场规模约为亿元/年。国产PD-1产品获批的霍奇金淋巴瘤和黑色素瘤两个适应症对应的市场空间较小。后续适应症中，肺癌、胃癌、食管癌和肝癌的发病率较高，单适应症预计能够达到百亿级的市场空间。
1.4.PD-1单抗国内研发管线
国内在PD-1靶点布局企业较多，目前百济神州处在上市前审评，复宏汉霖、正大天晴进展较快。海外已经上市的Durvalumab和Cemiplimab也在国内开展III期临床试验。
2.HER2——乳腺癌相关靶点
2.1.HER2与转移性乳腺癌高度相关
人类表皮生长因子受体-2（Humanepidermalgrowthfactorreceptor2，HER2）属于HER家族（包括EGFR/HER1、HER2、HER3和HER4），是一种重要的原癌基因，通常只在健康成年人极少数组织内低水平表达。HER2编码的跨膜酪氨酸激酶受体蛋白，由胞外配体结合区、单链跨膜区和胞内蛋白酪氨酸激酶活性区三部分组成。胞外区形成二聚体，介导细胞内酪氨酸激酶活性区磷酸化，继而激活下游信号通路的传导，促进细胞增殖和血管生成。
研究表明30%以上的人类肿瘤中存在HER2基因的扩增或过度表达，包括乳腺癌（15%-25%）、胃癌（10-20%）、肺癌、肾癌和卵巢癌等，其影响大多与肿瘤的发展和侵袭有关，会提高癌细胞转移的危险性。
2.2.HER2单抗全球市场表现
目前全球市场上针对HER2靶点的原研单抗药物主要是罗氏的曲妥珠、帕妥珠和T-DM1。
曲妥珠单抗是第一代HER2抗体，其设计思路为阻断HER2-HER2形成的同源二聚体，从而阻断信号通路。由于优秀的治疗效果，NCCN指南将曲妥珠收录为HER2阳性转移性乳腺癌的一线治疗方案。
帕妥珠单抗在作用机理上与曲妥珠类似，但选取了不同的抗原结合位点，主要针对HER2异源二聚体的生成。根据BCIRG研究和HERA研究的10年随访结果，约有30%淋巴结阳性乳腺癌患者和约33%的激素受体阴性乳腺癌患者在接受曲妥珠治疗10年内由于HER2-HER3信号通路的激活而再次复发乳腺癌。帕妥珠的作用机理与曲妥珠互补，两款药物的联用方案能够更加全面的阻断HER2信号通路，显著降低复发风险。
T-DM1（Kadcyla）是第二代抗体偶联药物，利用化学合成的连接段（linker）将曲妥珠（Trastuzumab）与微管抑制剂DM1偶联，兼顾单抗药物的特异性和化学小分子药物的强细胞*性。在临床上主要用于接受过曲妥珠治疗方案的转移性乳腺癌患者。
2.3.曲妥珠单抗在乳腺癌和胃癌中治疗效果优异
在Hg研究和M研究中，曲妥珠联用化疗药物一线治疗HER2阳性转移性乳腺癌，分别延长总生存期9个月（+45%）和8.5个月（+37%），并且从长期随访结果来看安全性十分良好。对比小分子靶向药拉帕替尼，曲妥珠在延长无进展生存时间和降低疾病进展风险方面也有着较为明显的优势。
在全球范围内，胃癌是发病率第四、死亡率第二的癌症种类，由于胃癌早期一般没有明显症状，因此大部分患者一经发现已经进入晚期。传统的化疗治疗方案在晚期胃癌患者中响应率仅有20-40%，并且中位总生存期（medianOverallSurvival，mOS）小于12个月。
ToGA（TrastuzumabforGastricCancer）研究显示，曲妥珠联用化疗能够将中位数生存期提高2.7个月（+24%），有效率50.9%显著优于对照组。拉帕替尼单药治疗方案对于胃癌患者仅有9%有效率，而在LOGiC研究中，拉帕替尼联用化疗方案提升中位生存期1.7个月（+16%），也低于曲妥珠。
2.4.HER2单抗海内外空间巨大
全球市场方面，年罗氏三大HER2单抗实现全球销售额亿美元，与年表现基本持平，其中赫赛汀在年达到75亿美元销售峰值后，首次出现下滑，主要是欧洲市场受到仿制药的冲击，销售额下降16%；帕妥珠和T-DM1依靠优秀的治疗效果，市场占有率不断提升，一定程度上弥补了由于赫赛汀专利过期所损失的市场份额。
国内方面，近年来曲妥珠保持快速增长，年作为36种谈判药品进入医保目录乙类范围，药品价格降幅达63%，由2万元/支下降至元/支，大幅度提高了患者支付力，年实现迅速放量，销售额达到34亿元。
曲妥珠国内市场空间广阔关键假设：
曲妥珠单抗目前国内获批适应症主要为HER2阳性乳腺癌和晚期转移性胃癌；
根据《年中国恶性肿瘤流行情况分析》报告，年中国新发乳腺癌30.4万例，其中HER2阳性占比约25%；
根据《年中国恶性肿瘤流行情况分析》报告，年中国新发胃癌40.3万例，其中HER2阳性占比约15%，晚期占比70%左右。
经计算，曲妥珠目前在国内市场的渗透率在20%左右，未来渗透率的增长空间广阔。
2.5.HER2单抗国内研发管线
目前国内进展较快的有复宏汉霖（复星医药）和三生国健，均处在新药审评阶段；安科生物、海正药业、嘉和生物、华兰基因等公司目前处在III期临床试验。
3.VEGF——血管生长相关靶点
3.1.VEGF抗体能够抑制血管生成
血管内皮生长因子（vascularendothelialgrowthfactor，VEGF）是一种高度特异性的促血管内皮细胞生长因子，通过与RTKs，VEGFR1-R3以及NRP家族蛋白结合激活下游信号通路，从而促进血管通透性增加、细胞外基质变性、血管内皮细胞迁移、增殖和血管形成等作用。
研究发现，VEGF在癌症中的功能不仅限于血管生成，其介导的信号传导发生在肿瘤细胞中，对肿瘤干细胞形成有着至关重要的作用。
3.2.VEGF单抗全球市场表现
全球市场上有3款VEGF单抗和1款融合蛋白药物，国内有自主研发的康柏西普。
贝伐珠单抗（Bevacizumab，Avastin）由罗氏子公司基因泰克开发，是重组的人源化单克隆抗体，年经FDA批准在美国上市，用于转移性结直肠癌的一线治疗方案，年又获批非小细胞肺癌。此外，贝伐珠还可以用于治疗恶性胶质瘤、转移性肾细胞癌、转移性宫颈癌、卵巢癌等适应症。
雷珠单抗（Ranibizuman）由基因泰克和诺华联合开发，是一种抗VEGF人源化单抗Fab（fragmentofantigenbinding）片段，与贝伐珠作用机理一致，只是去掉了Fc（fragmentcrystallizable）段。从结构上看，雷株单抗具有更小的体积从而获得更加好的组织穿透性（对眼部疾病有意义），同时排除了Fc段所带来的ADCC以及CDC效应，以提高安全性。雷株单抗年在美国上市，年进入中国市场。
阿柏西普（Aflibercept）由再生元和拜耳联合研发，是一种抗VEGF融合蛋白，由VEGF-1的D2区、VEGF-2的D3区以及Fc段融合而成，对VEGF-A、VEGF-B和PlGF等因子有较好的亲和力。阿柏西普年在美国上市，目前获批wAMD、DME、RVO、CNV等多个眼科疾病适应症。
康柏西普（Conbercept）由康弘药业研发，也是一种抗VEGF融合蛋白，可以阻断VEGF-A全部亚型以及PIGF等因子。年在我国上市，目前获批适应症为wAMD、pmCNV和DME。
3.3.VEGF单抗相关适应症
VEGF相关的适应症可以分为癌症和眼底血管增生两类，其中贝伐珠单抗针对癌症，主要包括转移性结直肠癌和非小细胞肺癌；雷珠、阿柏西普和国产的康柏西普等用于眼科疾病的治疗。
全球来看，结直肠癌的发病率和死亡率都较高，并且统计数据显示，结直肠癌的发生与经济发展呈正相关，患者广泛分布在欧美等发达地区。目前临床上对于晚期转移结直肠癌患者一般采取化疗或靶向药物治疗。
AVF研究显示，对于晚期转移性结直肠癌患者，贝伐珠联合标准化疗能够显著提升总生存期4.7个月（+30%），无进展生存期4.4个月（+71%），药物响应率45%较化疗提高10pct。
对于KRAS野生型结直肠癌患者，贝伐珠的治疗效果不弱于另一款一线治疗药物抗EGFR的西妥昔单抗。但EGFR单抗仅在RAS野生型并且原发肿瘤位臵在左半肠的患者中有较好的治疗效果（右半肠患者使用西妥昔的中位生存期仅为贝伐珠的一半，13.6个月对32.6个月），而贝伐珠不存在这些限制，适用患者群体基数更大。
肺癌主要分为非小细胞癌和小细胞癌两大类型，其中，非小细胞癌(NSCLC)占85%以上。从组织学分类来看，非小细胞肺癌包含：腺瘤，非鳞状上皮癌，大细胞上皮癌，肉瘤样上皮癌以及腺鳞状上皮癌等。早期的NSCLC主要依靠手术治疗，但多数NSCLC患者初诊时已是中晚期，只能以药物治疗为主。随着分子生物学和肿瘤免疫学的发展，NSCLC的治疗也朝向更加精准的治疗方式。
在ECOG研究中，对于晚期非鳞非小细胞肺癌患者，贝伐珠联合标准化疗能够将中位生存期从10.3个月提高至12.3个月（+19%），中位无进展生存期从4.5个月提高至6.2个月（+38%）。但对比Keynote-研究，在PD-L1表达大于50%的非小细胞肺癌患者中，K药能够将中位生存期从14.2个月提升至30.0个月（+%），是目前全部一线治疗方案中效果最为显著的。
基于这些研究，NCCN推荐贝伐珠单抗联合标准化疗作为ALK重排或EGFR敏感突变阴性或未知（可能无法受益EGFR靶向药物）且PD-L1表达小于50%（可能无法受益PD-1靶向药物）的非鳞非小细胞肺癌患者的一个治疗选项。
眼科疾病方面，雷株和阿柏西普均获批新生血管湿性年龄相关性*斑病变（wAMD），视网膜静脉阻塞后的*斑水肿（RVO），糖尿病*斑水肿（DME），糖尿病视网膜病变（DR）等适应症，除此之外雷株还多一个近视性脉络膜新生血管疾病（mCNV），贝伐珠未获得FDA批准治疗任何眼科疾病，但在临床上存在超适应症使用（off-label）现象。
对于DME适应症，三款药物进行的StudyProtocolT研究，在基础视力较好的亚组中，三种药物效果不存在临床上的显著性差异；在基础视力较差的亚组中，阿柏西普的治疗效果优于贝伐珠和雷株。
针对wAMD适应症，阿柏西普和雷株分别在美国（VIEW1）和全球多中心（VIEW2）进行过两次头对头试验，结果表明阿柏西普和雷株单抗治疗效果接近，阿柏西普相比雷株注射频次更低，患者依从性高。
关键假设：
贝伐珠单抗目前国内获批适应症主要为转移性结直肠癌和非小细胞肺癌；
根据《年中国恶性肿瘤流行情况分析》报告，年中国新发结直肠癌癌38.8万例，其中晚期转移性结直肠癌患者占比约50%；
根据《年中国恶性肿瘤流行情况分析》报告，年中国新发肺癌78.7万例，其中非小细胞肺癌占比约85%，非小细胞中非鳞肺癌占比60%，发现时晚期概率为60%；
3.4.VEGF单抗国内销售情况
年贝伐珠单抗在国内上市，获批用于转移性结直肠癌治疗。年获批用于晚期非鳞状非小细胞肺癌患者一线治疗。年底谈判进入医保，降价60%至元/支，次年迅速放量，达到20亿销售额。
3.5.VEGF单抗国内研发管线
国内VEGF单抗竞争格局较为激烈，齐鲁和信达已经报产，多家企业处在临床III期，治疗领域大多集中在非小细胞肺癌。眼科疾病方面，齐鲁制药进度较快，康弘药业进一步拓展产品适应症，其他布局企业尚处在临床早期。
4.CD20——淋巴瘤相关靶点
4.1.CD20在淋巴细胞表面特异性表达
CD20（ClusterofDifferentiation20）是一种跨膜磷蛋白，在B细胞淋巴瘤、白血病等肿瘤细胞和涉及免疫疾病和炎症疾病的B细胞上表达，但在前B细胞、正常浆细胞或造血干细胞上不表达，这使其具有良好的肿瘤特异性。抗原抗体结合后，CD20不会发生内在化，或从细胞膜上脱落进入周围的环境。CD20不以游离抗原的形式在血浆中循环，因此不可能与抗体竞争性结合。
CD20单抗与B细胞表面抗原结合后，启动介导B细胞溶解的免疫反应。可能的机制包括：抗体依赖细胞的细胞*性作用（ADCC），抗体Fab段结合肿瘤细胞抗原，Fc段与效应细胞/杀伤细胞表面的FcR结合，介导其杀伤靶细胞；补体依赖的细胞*作用（CDC），补体系统在肿瘤细胞表面形成复合体，介导靶细胞溶解；细胞凋亡（Apoptosis），由抗原直接结合导致；抗体依赖的吞噬作用（ADP），抗体Fc段结合吞噬细胞，介导其吞噬靶细胞。
4.2.国内外CD20靶点相关抗体
以CD20为靶点的抗体药物可以分为三代：第一代利妥昔等鼠源或者嵌合单抗，第二代的奥法木是人源化单抗，以及第三代的阿妥珠单抗（Fc片段经过糖基化修饰），治疗领域也不仅仅局限于非霍奇淋巴瘤，还包括多发性硬化症，免疫性血小板减少症等。
利妥昔（Rituximab）由罗氏研发，是一种人鼠嵌合抗体，由鼠源CD20抗体可变区Fab和人源IgG1抗体恒定区Fc片段构成，年在美国上市，是目前全球市场上最畅销的CD20靶向药物。年进入中国市场，获批适应症为复发或耐药的B细胞非霍奇金淋巴瘤、CD20阳性III-IV期滤泡性非霍奇金淋巴瘤、CD20阳性弥漫大B细胞性非霍奇金淋巴瘤。
汉利康由复宏汉霖研发，是我国首款利妥昔生物类似药，年2月上市，获批适应症与利妥昔原研药相同。
4.3.国内CD20抗体研发管线
国内CD20抗体药物布局较多，其中复宏汉霖的汉利康已经上市，信达生物等待上市审评，海正药业、华兰基因等多家企业处在III期临床阶段，未来竞争格局较为激烈。
5.TNF-α——自身免疫疾病相关靶点
5.1.TNF-α相关适应症
TNF-α（TumorNecrosisFactor，肿瘤坏死因子）是一种重要的细胞因子，主要由免疫T细胞分泌，通过与目标细胞表面的受体结合，激活下游信号通路，从而参与炎症反应和免疫活动。TNF-α过度表达会引起自身免疫疾病，包括类风湿性关节炎、强制性脊柱炎和银屑病等。
类风湿性关节炎（RA，Rheumatoidarthritis）是一种在全球广泛分布的慢性多关节炎症反应疾病，主要特征为进行性骨侵蚀，若得不到有效治疗会导致患者关节破坏并造成残疾。我国RA发病率为0.31%-0.36%，RA患者约有万人，每年新增15-20万人。据统计，在中国RA的2年和3年致残率分别高达50%和70%，因此对有效治疗药物存在着迫切的医疗需求。
强直性脊柱炎（AS）在我国的发病率为0.4%,患者约有万人，多发于年轻人,平均诊断年龄为26岁。
银屑病是一种免疫相关的慢性炎症性皮肤疾病，易反复发作，病因复杂。根据北京大学医药管理国际研究中心开展的流行病学调查，我国银屑病发病率为0.47%，患者约有万人。
5.2.TNF-α全球市场情况
目前市场上有多款针对风湿免疫疾病的单抗和融合蛋白药物，包括艾伯维的阿达木单抗、安进的依那西普和强生的英夫利西单抗。
阿达木单抗（Adalimumab）由英国CambridgeAntibodyTechnology(CAT)与美国雅培公司联合研制，后被AbbVie收购，是首个抗人肿瘤坏死因子(TNF)的人源化单抗。年经FDA批准上市，最初用于治疗类风湿性关节炎，至年又连续获批强直、银屑病等多个病症。连续多年蝉联全球最畅销药物。修美乐于年在中国上市，目前获批三个适应症，分别为类风湿关节炎、强直性脊柱炎和银屑病。
依那西普（Etanercept）由惠氏(辉瑞子公司)和安进公司联合研发，于年和年分别在美国和欧盟上市，由安进在美国市场销售，由辉瑞在欧洲销售，由武田和辉瑞在日本市场共同销售。年经CFDA批准进入中国市场。
从全球市场来看，修美乐、恩利和类克连续多年稳居销售额前十，占据风湿免疫领域80%以上的市场份额。但随着修美乐在欧盟专利保护期的结束，多个类似药连续上市，年底，修美乐在欧洲采取了降价80%的激进策略以对抗类似药的冲击；恩利的销售额也在年达到峰值后连续两年有所下滑。
目前有三款国产TNF-α抗体，分别是三生制药的益赛普、上海赛金的强克和海正制药的安佰诺。其中，益赛普具有先发优势，目前市占率超过60%，未来预计会继续领跑。安佰诺由于上市时间较短，依然处在高速增长期。并且，三药均在年进入医保目录，未来有进一步放量的潜力。
5.3.国内TNF-α研发管线
我国自身免疫疾病的研发管线主要集中在TNF-α单抗，目前已经有五家企业报产，未来几年阿达木单抗生物类似药将会集中上市。
（报告来源：东北证券）
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