摘要
目的
比较临床分期为IA期的非小细胞肺癌患者行肺段切除术和楔形切除术的癌症控制效果。
方法
在年至年期间，在三个机构中确定了名接受楔形切除术或肺段切除术的临床分期IA(第8版)的非小细胞肺癌63。倾向评分是根据切除范围(楔形切除或肺段切除)计算的，并包括对混杂变量的调整，如年龄、性别、吸烟状况、肺功能、偏侧性、肿瘤大小、18F-氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描的最大标准化摄取值、高分辨率计算机断层扫描上磨玻璃混浊的存在、组织学和脏层胸膜浸润，用于多变量分析和匹配。主要终点是累积复发率(CIR)。
结果
在所有队列中，例行楔形切除术患者中有36例(18.5%)复发，例行节段切除术的患者中有14例(5.3%)复发。CIR在接受肺段切除术的患者中(5年CIR，5.3%)比那些接受楔形切除术(5年CIR，19.1%;P0.)的显著较低。在倾向评分调整的多变量分析中，肺段切除术被确定为CIR的一个独立的有利预后因素(危险比，0.47;95%CI，0.24–0.90;P=0.)。在对倾向得分匹配中，接受肺段切除术的患者(5年CIR，6.6%)的CIR显著低于接受楔形切除术的患者(5年CIR，13.2%;P=0.)。
结论
癌症控制在肺段切除术中优于楔形切除术。在临床分期IA的患者中，肺段切除术是较优的肿瘤手术方式。
引言
可切除的非小细胞肺癌(NSCLC)的标准治疗方法是肺叶切除术，并根据肺癌研究协会进行的比较肺叶切除术和亚肺叶切除术的随机试验的结果进行系统性淋巴结清扫。亚肺叶切除通常在标准肺叶切除风险高的周围小尺寸肺癌患者中进行。
亚肺叶切除术包括两种:楔形切除术和肺段切除术。楔形切除是不接近肺门淋巴结的非解剖切除，肺段切除是可以接近肺门淋巴结的解剖切除。最近，几项回顾性研究表明，肺段切除术后早期非小细胞肺癌的预后与标准肺叶切除术后的预后相当。虽然国家综合癌症网络肿瘤临床实践指南中:非小细胞肺癌(NCCN指南第4版，年)，建议对可手术切除的早期非小细胞肺癌患者(这些患者的肺储备较差或有其他并发疾病，被禁止进行肺叶切除术，但他们可以耐受亚肺叶切除术)进行解剖性肺段切除术，而不是楔形切除术，但没有前瞻性随机研究表明解剖性肺段切除术比楔形切除术提供更好的结果。因此，在选择早期非小细胞肺癌的手术方式时，了解楔形切除术和肺段切除术在肿瘤学效果上的差异是很重要的。以前的回顾性研究比较了肺段切除术和楔形切除术，结果相互不一致，这些研究没有考虑竞争风险，如复发和无复发死亡。
本研究旨在通过竞争性风险分析，比较临床IA期非小细胞肺癌患者行肺段切除术和楔形切除术的疗效。我们将累积复发率(CIR)设定为主要终点。
方法
患者
选择年1月至年12月期间在神奈川癌症中心、东京医科大学和广岛大学的总共名临床IA期(≤3厘米)接受了亚肺叶切除术，如楔形切除术和节段切除术的非小细胞肺癌患者进行分析(图1)。
图1.研究方案。
个人层面的数据库一直保持着前瞻性。在目前的研究中，回顾性分析了从该多中心数据库获得的患者数据。参与机构的机构审查委员会批准了对前瞻性数据库的回顾性审查，并免除了患者知情同意。所有患者均根据TNM恶性肿瘤分类第8版进行分期。支气管内超声检查或纵隔镜检查不是常规进行的。当短轴大于1厘米的纵隔或肺门肿大淋巴结在高分辨率计算机断层扫描(HRCT)上不明显时，淋巴结转移被定义为阴性，且18F-氟脱氧葡萄糖(FDG)在基于FDG正电子发射断层扫描(正电子发射断层扫描)的淋巴结中没有积累大于1.5的SUXmax。纳入标准是HRCT和FDG正电子发射断层扫描确定术前分期和行亚肺叶切除术的根治性手术，如楔形切除术和无诱导治疗的肺段切除术。手术类型基本上是根据外科医生的偏好决定的。排除标准为临床T1mi(磨玻璃样阴影[GGO]实性成分大小0.5厘米)，总体肿瘤大小3厘米，多发性肺肿瘤的患者，以及未接受FDG-PET/CT的患者。
HRCT
肿瘤大小被定义为在肺窗设置上测量的实性成分的最大尺寸，不包括GGO。回顾了CT图像，各个研究所的放射学家确定了肿瘤大小。
FDG-PET/CT
一个拟人化的身体幻影(NEMANU2-2，数据频谱公司，希尔斯堡，北卡罗来纳州，美国)被用于最小化机构间标准化摄取值的差异。通过将实际SUV除以幻影背景中测量的平均SUV来分析校准因子，以减少机构间SUV的不一致性。本研究中使用的最终SUV被称为修正后的最大SUV(SUVmax)。最初的SUVmax是由每个机构的放射学家确定的。
病理检查
病理性肿瘤大小被定义为侵袭性肿瘤成分的最大尺寸。通过免疫组织化学对D2-40、对淋巴管染色和对血管弹性纤维的Verhoeff-vanGieson弹性染色来评估淋巴和血管侵袭。当扩散或渗透过程被检测为恶性肿瘤的延伸时，淋巴和血管侵袭被定义为阳性。为了评估胸膜侵犯，对弹性组织纤维进行Verhoeff-vanGieson弹性染色。如果癌症已经侵入弹性层，包括侵入脏层胸膜表面或邻近器官，胸膜侵入被定义为阳性。组织学检查由每个机构的病理学家进行
随访评估
所有接受肺切除术的患者从手术当天开始接受随访。前2年内术后随访包括每3月1次体检，胸片，每6个月进行一次胸部和腹部CT检查。随后，每6个月进行一次体检和胸片检查，每年1次胸部CT检查。
统计分析
除非另有说明，数据以数字(%)或中位数和四分位范围(IQR)表示。χ2检验用于比较分类变量的频率。独立样本t检验用于比较连续变量。McNemar对分类变量的检验和对连续变量的配对t检验用于分析倾向匹配的患者。局部复发被定义为保留叶的肿瘤复发。局部复发被定义为肿瘤在同侧肺门或纵隔淋巴结转移中的复发。其他类型的复发被定义为远处复发。使用竞争风险分析对事件时间终点进行了分析。复发风险(定义为CIR)是使用累积发生率函数估计的，该函数将复发的死亡作为一个竞争事件。在最后一次随访时，如果患者还活着，并且没有复发，则对其进行审查。使用Gray和(在单变量非参数分析中)和Fine和Gray(在根据倾向得分调整的分析中)的方法评估组间的CIR差异。
计算倾向评分，以调整与手术操作(即楔形切除和肺段切除)相关的混杂变量。变量包括年龄、性别、吸烟状况、偏侧性、%肺活量(VC)、一秒钟用力呼气容积(FEV1)(%)、肿瘤大小、HRCT有无GGO、FDG正电子发射断层扫描的SUVmax、组织学和脏层胸膜浸润。每个变量乘以一个用逻辑回归分析计算的系数，这些值的总和被用作患者的倾向得分。我们采用了两种不同的倾向评分方法来解释潜在的混杂变量。这是(I)与倾向分数的协方差调整和(ii)倾向性评分匹配。对于多变量比例风险模型，倾向性得分被用作协变量。为了匹配，使用最近邻和卡尺算法，通过一对一贪婪匹配选择具有相等倾向分数的楔形切除和肺段切除，而不进行替换。
P值0.05被认为具有统计学意义。所有的统计分析都是用1.51版本EZR进行的。
结果
表1显示了例临床分期为IA的接受了亚肺叶切除术的非小细胞肺癌患者的特征。在这些患者中，人接受了楔形切除术，人接受了肺段切除术。手术后的中位随访期为48.2个月(IQR，33.3±65月)。例中有14例(5.3%)复发，例中有36例(18.5%)复发。楔形切除或肺段切除后的复发部位见表2。楔形切除术的30天和90天死亡率分别为0.5%和1.0%，肺段切除术的30天和90天死亡率分别为0%和0.8%
表1.患者特征
VC：肺活量;FEV1：一秒钟用力呼气量;GGO：毛玻璃结节;SUVmax：最大标准化摄取值;IQR：四分位范围;VATS：电视胸腔镜手术;
表2.叶下切除术后复发部位
在所有患者中，接受楔形切除术(5年CIR，19.1%)或肺段切除术(5年CIR，5.3%)的患者的CIR差异显著(P0.，图2A)。接受楔形切除术(5年无复发率，10.5%)或节段切除术(5年无复发率，7.0%)的患者的无复发死亡累积发生率没有显著差异(P=0.43，图2B)。倾向性评分调整比例风险模型显示，肺段切除术是CIR的独立有利预后因素(风险比为0.47;95%置信区间(CI)，0.24–0.90;P=0.，表3)。
图2.在临床IA非小细胞肺癌患者中，楔形切除术和肺段切除术之间的累积复发率(CIR)(A)和累积无复发死亡发生率(CIDWR)(B)。
表3.复发累积发病率的倾向性得分调整多变量分析(CIR)
楔形切除和肺段切除对的倾向评分匹配在临床因素中没有发现显著差异，包括年龄、性别、吸烟史、偏侧性、肺功能、肿瘤大小、SUVmax和组织学(表4)。在倾向评分匹配的患者中，接受肺段切除术的患者(5年CIR，6.6%)的CIR明显低于接受楔形切除术的患者(5年CIR，13.2%;图3A)。接受楔形切除(5年CIDWR，8.1%)或肺段切除(5年CISWR，10.3%)的患者的CIDWR没有显著差异(P=0.22，图3B)。
图3.在倾向评分匹配的临床IA非小细胞肺癌患者中，楔形切除术和肺段切除术之间的累积复发率(CIR)(A)和无复发死亡的累积发生率(CIDWR)(B)。
表4.倾向评分匹配后的患者特征
讨论
在目前的研究中，我们比较了临床IA期非小细胞肺癌患者楔形切除术和2肺段切除术的癌症控制情况。倾向性评分调整的多变量分析显示，肺段切除术是与CIR相关的一个独立的有利的预后因素。此外，倾向评分匹配分析表明，CIR在肺段切除术后明显低于楔形切除术后。
楔形切除和肺段切除之间的差异存在争议。Koike等人调查了亚肺叶切除后局部复发的危险因素，楔形切除(危险比，5.vs肺段切除)被确定为局部无复发的更差预后因素。我们的结果支持他们的发现，因为在肺段切除术中，7个经证实的淋巴结转移中有6个(85.7%)是肺门或肺内淋巴结，这很难通过楔形切除术获得，并且区域复发的概率，如肺门淋巴结，在肺段切除术中低于楔形切除术。波兰国家肺癌登记处的一项研究通过倾向性评分匹配比较了肺叶切除术、肺段切除术和楔形切除术治疗I期非小细胞肺癌的总生存率，并得出结论，楔形切除术与肺叶切除术或肺段切除术相比生存率更低。与此相反，在临床I期非小细胞肺癌患者中，适合或不适合肺叶切除术的患者，在倾向性评分调整分析中显示出楔形切除术与肺段切除术相似的总生存率。虽然这些回顾性研究中使用了倾向性评分分析，但因为患者背景的差异，仍很难评估总体生存率或无复发生存率，如表现状态、并发病、肺功能等，可能导致总体生存率或无复发生存率的差异，这些差异将除癌症以外的原因的死亡与癌症视为一个事件。因此，我们将本研究的主要终点设定为CIR，以评估楔形切除和肺段切除之间的肿瘤控制效果，考虑了非癌症事件等竞争性风险。据报道，在一项随机试验中，对于那些适合肺叶切除术的患者，肺段切除术是一种安全的手术，无任何死亡率，术后3级以上并发症的发生率较低(4.5%)。在本研究中，低90天死亡率(楔形切除术后1.0%，肺段切除术后0.8%)表明肺段切除术似乎与楔形切除术一样安全。然而，在高危可手术的名患者中，肺段切除术后的术后严重并发症发生率比楔形切除术后高得多(15.4%vs3.3%或41.5%vs29.7%)。尽管从癌症复发的角度来看，肺段切除术似乎优于楔形切除术，并且两种手术之间无复发死亡累积发生率在统计学上没有差异，但应仔细选择手术，特别是在被认为是肺叶切除术的高危患者。
与过去的回顾性研究相比，本研究的优势是多中心研究，使用倾向性评分匹配直接比较肺段切除术与楔形切除术，还包括术前肿瘤变量，如SUVmax和实性成分大小，并提供复发的细节(局部，区域和远处)，并进行竞争性风险分析。
研究的局限性包括研究是回顾性的，有少量事件和缺乏术前数据，如表现状态、一氧化碳的扩散能力、并发疾病，以及楔形切除术患者完全没有任何淋巴结分期，这引入了一个系统偏倚。因为我们不能完全消除选择偏倚来评估总生存率和无复发生存率，我们将考虑竞争风险(如无复发死亡)的CIR设定为主要终点，并使用倾向性评分分析来最小化这些局限性。应通过前瞻性研究得出明确的结论。日本临床肿瘤学小组正在进行一项临床试验，旨在比较临床分期为IA的非小细胞肺癌的高危可手术患者楔形切除术和肺段切除术的手术结果。这一试验的结果可能为这一问题提供重要的见解。总之，在这个回顾性倾向匹配队列中，肿瘤控制在肺段切除术后比楔形切除术后好。肺段切除术可能是治疗临床IA期非小细胞肺癌的首选亚肺叶手术。