艾滋病是20世纪最重要的新发传染病，于年首次被发现。四十年来，围绕着病原体HIV的发现，致病机理的探索，以及治疗方法的研究和推广，发生了许多故事。在一系列激动人心的重大发现的主旋律中，也夹杂着跨国专利大战，诺奖争议，HIV/艾滋病否定派的干扰及其造成的惨重生命损失等不和谐的杂音。回顾这四十年来在HIV/艾滋病舞台上轮番演出的一幕幕活剧，足以令人或振奋，或深思，或叹息。
撰文
何笑松（加州大学戴维斯医学院退休教授）
当代医学面临的一个严峻挑战，是由新发病原体引起的传染性疾病，例如最早发生在非洲的埃博拉出血热，亚洲的高致病性禽流感，年的SARS冠状病*肺炎和年的SARS-CoV-2新型冠状病*引起的多器官疾病，等等。曾经被称为“世纪绝症”的艾滋病就是20世纪最重要的新发传染病，它的病原体是人类免疫缺陷病*（HIV）。学界一般认为，HIV在20世纪前半叶起源于非洲丛林，一种野生猿猴携带的病*通过血液进入某个猎人体内，经过一系列突变，最终演化为可以高效感染人类的新病*，从年代开始在世界各地广泛传播。据世界卫生组织（WHO）估计，截至年，HIV在全球累计感染人数达到万人，累计致死人数为万人，受害最深的是非洲国家[1]。
艾滋之谜
世界上第一个正式的艾滋病病例报告发表于年。
年10月，美国加州洛杉矶的西达斯-西奈医学中心收治了一个年轻的男病人，他患上了一种由真菌引起的罕见肺炎，简称PCP。同时他还患有一种称为卡波西肉瘤（KS）的罕见癌症。照管这个病人的，有一名出生在台湾，毕业于哈佛医学院，有志从事医学研究的年轻医生何大一（DavidHo）。他当时正在接受内科住院医生培训，同时在寻找一个研究课题。年的医学界已经知道PCP并发KS的情况，一般只在免疫系统受损时发生。免疫系统的缺陷可以是先天存在的，也可以是后天获得的。已知的后天因素包括抗癌化疗药物和免疫抑制药物。然而这个病人原来身体健康，没有先天免疫缺陷，也从未接触过可能损害免疫系统的药物。
医院接受了抗真菌疗法等一系列治疗，病情却没有改善，几周之后就不治身亡，只给何大一和他的医生团队留下一个未解之迷：究竟是什么损害了病人的免疫功能？何大一对这个病例很感兴趣，想把自己的研究方向定为“与免疫缺陷有关的疾病”。他的导师不以为然，认为这类病例太过稀少，不易做出成果。不过，何大一决心已定。年完成住院医生培训后，他转战美国东西海岸的几个医学院和研究机构，沿着同一方向坚持不懈地努力，终于作出举世瞩目的贡献。当然，这已是后话，后面我们会再看到他的名字。
此后的八个月里，医院又收治了四名类似的PCP病例。和第一个患者一样，这四个病人都是原先健康的男同性恋者，都有吸*历史，血液中的CD4T淋巴细胞（辅助T细胞）——一种关键的免疫细胞——数目都远低于正常标准。
这五个病人的病例报告[2]在年6月发表以后，引起了医学界的重视。紧接着在纽约、旧金山以及法国的男同性恋人群中都发现了类似的病例，以致这种奇怪的新病症曾一度被称为“男同性恋相关免疫缺陷综合征”。
不久以后，哈佛大学的病*学家埃塞克斯（MyronEssex）在血友病患者中也发现了类似的免疫缺陷病例。血友病是一种遗传病，患者血液中缺少某些凝血因子，以致微小损伤就可能造成严重出血。这些病人需要经常接受输血，或由血液制成的浓缩凝血因子。埃塞克斯的发现表明，这种免疫缺陷疾病有可能是一种传染病，通过血液中的病原体传播。随着病例数急剧增加，年9月，美国疾病防控中心（CDC）正式启用“获得性免疫缺陷综合征”（AIDS，艾滋病）作为这类疾病的名称。寻找其病因成为各国研究人员竞相开展的紧迫工作。
群雄逐鹿
在这场寻找艾滋病病原体的竞赛中，兼备天时地利人和的是美国国立卫生研究院（NIH）的病*学家盖罗（RobertGallo）。年，盖罗团队刚刚得到一项重要的研究成果，发现了第一个人类逆转录病*——1型人类T细胞白血病病*（HTLV-1）。盖罗也因此获得了年的拉斯克基础医学研究奖。
逆转录病*是一类RNA病*，感染细胞后利用病*的逆转录酶将病*RNA反向转录为前病*DNA，然后插入宿主细胞的染色体DNA，成为染色体的一部分，随着染色体的复制一起传給细胞分裂的后代。染色体上的前病*DNA可以转录产生新的病*RNA，再组装成新的病*颗粒。HTLV-1感染的对象是人类的CD4T细胞，绝大多数人被感染后没有临床症状，但在少数人身上可能诱发成人型T细胞白血病或淋巴瘤。HTLV-1的发现有赖于盖罗团队在实验技术上的一系列重要创新，特别是逆转录酶活性的检测和人T细胞的体外培养。
HTLV-1感染的对象是CD4T细胞，而艾滋病的典型症状就是由CD4T细胞减少造成的免疫缺陷。研究动物逆转录病*的埃塞克斯曾经发现，一种感染猫的T细胞的逆转录病*FTLV不仅能导致白血病，还能够造成免疫缺陷，使猫产生类似艾滋病的症状。受埃塞克斯的启发，盖罗提出，艾滋病的元凶可能是一种能破坏T细胞的未知的逆转录病*。盖罗的这个假设流传开来，在艾滋病患者T细胞中寻找未知逆转录病*很快成为各国同行的主攻方向。盖罗团队拥有多年研究HTLV-1所积累的基础和经验，对这项工作是驾轻就熟。如果他的假设是正确的，理应不费周折，手到擒来。
除了以盖罗为首的美国的几个艾滋病研究团队，法国巴斯德研究所的蒙塔尼（LucMontagnier）也在年底加入了追寻艾滋病元凶的竞赛。蒙塔尼团队中有一位年轻的女助理巴里-赛诺西（FranoiseBarré-Sinoussi），在NIH做博士后时曾经到盖罗实验室学习过T细胞培养技术。年1月，蒙塔尼得到一份特殊的淋巴结活检样品，来自一名患有广泛淋巴结肿大（艾滋病的前期症状）的法国男同性恋患者。他亲自动手，从样品中分离出T细胞，交给巴里-赛诺西，采用盖罗实验室创建的方法和盖罗提供的关键试剂，只用了短短几周时间，就探测到一种新的逆转录病*，命名为淋巴结病相关病*（LAV/BRU），BRU是那位样品主人的姓氏头三个字母。巴里-赛诺西和蒙塔尼以最快的速度将结果写成论文，投到《自然》，结果遭到拒稿。在盖罗的建议下，蒙塔尼将论文转投《科学》，盖罗同时給《科学》编辑部发去一份传真信件，大力推荐。在盖罗的支持下，论文于年5月在《科学》发表，巴里-赛诺西为第一作者。
蒙塔尼团队的这篇论文中明确表示，从艾滋病人T细胞得到的LAV究竟是不是艾滋病的病因，尚有待确定。尽管如此，这篇论文仍被公认为关于艾滋病*的第一篇正式报告。不过，文中所提供的证据，远不足以证明LAV确实是一种新病*，而非已知的HTLV-1。而且，这篇论文写得仓促，存在不少错漏之处[3]。直到一年后的年4月，蒙塔尼团队才将后续工作发表在《柳叶刀》上，清楚无误地证明了LAV确实不同于HTLV-1，是一种新的T细胞逆转录病*。
一个月以后的年5月，盖罗团队在一期《科学》上同时发表了四篇论文。其中三篇分别报告了他们从48名艾滋病人或艾滋病高危个体的T细胞中，分离得到一种新的逆转录病*，以及用不同方法对这种病*性状的分析结果。由于这种病*与他们此前发现的HTLV-1和HTLV-2有类似之处，盖罗将它命名为HTLV-3。重要的是，论文中提供了清楚的证据，表明HTLV-3就是引起艾滋病的病原体。年5月，国际病*分类委员会将LAV，HTLV-3，以及随后其它团队陆续发现的类似病*统一命名为HIV。
蒙塔尼团队在他们关于LAV的早期论文中，报告LAV不能在体外培养的细胞中生长。而盖罗团队的第四篇文章则报告他们建立了一个细胞株，并且从不同的美国病人身上筛选到一批HTLV-3病*，在体外连续培养的这个细胞株中生长良好，可以产生大量病*颗粒。其中一株被命名为HTLV-3B。在盖罗看来，这是比发现病*本身更了不起的成就。他曾经说：
“你要问是谁发现了脊髓灰质炎病*（脊灰病*），我敢说你去问二十个病*学家也没人知道。谁证明小儿麻痹症是由脊灰病*引起的？连我也不知道。可如果要问是谁得了关于脊灰病*的诺贝尔奖？是安德斯（JohnEnders），因为他找到了培养脊灰病*的方法！”[4]
盖罗团队里，实现体外培养HTLV-3的就是这篇论文的第一作者，来自捷克斯洛伐克，英文说得结结巴巴的博士后研究人员——波波维奇（MikylasPopovich）。
利用大量生产的HTLV-3B病*，盖罗团队开发了一项免疫分析技术，用来探测血液中的病*特异性抗体。这对于临床诊断艾滋病以及血库筛选健康供血者的意义极为重大。当时美国的血友病患者在治疗中经常遭遇被艾滋病*污染的血液制品，感染艾滋病的比例已高达20%！确保输血及血液制品的安全，已是刻不容缓的紧迫任务，其商机更是显而易见的。
蒙塔尼团队虽然在发文报告HIV上比盖罗团队抢先一步，巴斯德研究所却在申请专利上比NIH慢了半拍。盖罗团队的文章发表仅一年，美国专利局就将艾滋病血液检查技术的专利授予NIH，几家美国公司随即开始生产及销售相关产品。巴斯德研究所虽然在蒙塔尼团队发表第一篇LAV论文前也递交了专利申请，但由于在申请时还拿不出一项可供临床实用的技术，专利的批准被延迟了。年8月，巴斯德研究所一纸诉状将NIH告上专利法庭，挑起了一场历时十年的专利纠纷。争议的一个焦点是，谁首先发现NIH用于艾滋病血液检验试剂的那株HTLV-3B病*？
专利大战
原来，盖罗和蒙塔尼虽然互为艾滋病原体研究的竞争对手，却始终保持良好的合作关系。除了交流信息，还交换各自实验室分离得到的病*样品，供对方比较研究。样品的赠送都遵循学术界的通行规则，即只供科学研究，不得用于商业目的。蒙塔尼先后两次将LAV/BRU送给盖罗，这两次之间盖罗则将HTLV-3B送给蒙塔尼。
年，盖罗团队在一篇后续论文中，报道了HTLV-3的高度变异性。不仅来自不同病人的病*RNA基因序列不一样，就连同一个病人身上，在不同时间点采集的病*基因序列也可能有差异。可是NIH用于申请专利的那株HTLV-3B病*，与蒙塔尼送给盖罗的第二份LAV/BRU病*样品，却惊人地相似，只能认为是出自同一病人。蒙塔尼因此认定盖罗实验室里发生了样品混杂或者污染，把他送的LAV/BRU错当成HTLV-3B；盖罗则断然否认，坚称是蒙塔尼实验室里发生了样品混杂或者污染，把他送的HTLV-3B错当成LAV/BRU，再回送给他。尽管这样的解释令人匪夷所思，但盖罗并非没有根据：他先后两次收到的LAV样品是明显不同的病*，第一次的那株在细胞培养中不能生长，第二次那株却和HTLV-3B一样，长势良好[3]。
专利法庭上，双方律师唇枪舌剑，争持不下；法庭外，案件被媒体炒得沸沸扬扬。这场跨国专利大战终于惊动了法美两国*府最高层。年3月31日，美国总统里根和来访的法国总理希拉克在白宫共同宣布，两国就解决专利纠纷达成了协议。由*府首脑亲自签署及宣布专利协议，这大概是人类历史上绝无仅有的一次。协议中强调，法美两个团队都为艾滋病血检技术的开发作出了贡献，应被视为共同发明人。专利的权益应由NIH与巴斯德研究所共享，所得收入两家平分，并且各自将所得部分的80%捐赠给一个新成立的国际艾滋病研究基金会。盖罗与蒙塔尼个人都不从中得利。
专利官司虽然撤诉了，HTLV-3B病*株姓美还是姓法的分歧却没有解决，样品混杂的乌龙出自谁家也还是个谜。在里根和希拉克达成专利协议的同时，盖罗和蒙塔尼也联合签署了一份共7页的文件，各自表述了对HIV的发现和血检技术所作的贡献，并保留意见分歧。二人承诺愿为攻克艾滋病共同努力，恢复了协作关系。
然而表面上的风平浪静只维持了两年半。年11月19日，有个独立调查记者克鲁森（JohnCrewdson）在《芝加哥论坛报》发表了一篇长达16页的调查报告，讲述HIV的发现经过。报告宣称盖罗的HTLV-3B就是蒙塔尼给他的LAV/BRU，字里行间或明或暗地指控盖罗涉嫌将法国人发现的病*据为己有。这篇报告犹如一颗重磅炸弹，使盖罗一夜之间成为众矢之的，承受着极大的压力。美国*府及国会因此对盖罗和波波维奇启动了前后共三次、历时整四年的调查。
NIH委托瑞士的罗氏制药公司，对蒙塔尼实验室和盖罗实验室里~年间所使用及交换的全部HIV病*株逐一进行RNA序列分析，以确定每株病*的来龙去脉。结果令所有人都大跌眼镜：两家实验室都发生了病*样品的混杂，而且是蒙塔尼实验室的混杂发生在先。蒙塔尼送给盖罗的LAV/BRU病*样品中，混进了少量来自另一名法国病人的病*LAV/LAI。LAV/BRU在细胞培养中不能生长，LAV/LAI却能够生长。LAV/LAI到了盖罗实验室以后，又混进了波波维奇所培养的HTLV-3病*中，经多次复制，发生突变，长势更加旺盛，被挑选出来，命名为HTLV-3B。至此，真相浮出水面。
到了年，盖罗本人终于承认，用于申请艾滋病血检技术专利的HTLV-3B病*的确来自法国。
无心之过？蓄意盗窃？
HTLV-3B的来源确定了。下一个问题就是，把源自法国的LAV/LAI当成源自美国的HTLV-3B，究竟是如盖罗所言的无心之过，还是如克鲁森所指控的蓄意盗窃？
四年的调查期间，NIH的科研诚信办公室派出调查人员，多次约谈盖罗本人、他的团队成员、以及其他有关证人，总时数超过一万小时。审阅的原始实验记录本，垒成一叠高达4米。查出来的唯一不当行为，是波波维奇的实验记录不够准确完整，盖罗对此应负领导责任。此外，盖罗还根据这些不准确的记录，在所发表的论文中加入了不符合事实的错误表述。波波维奇不服，提出申诉。直到年11月，一个上级审裁委员会才最终撤销了对波波维奇和盖罗的一切指控。
盖罗虽然清白得以恢复，却无意在NIH继续工作下去。年，他离开已经工作了30年的NIH，到马里兰大学医学院创建了人类病*研究所，亲任所长至今，继续为HIV的研究作出了许多贡献。整个和年代，盖罗位列全世界科学家论文被引次数之冠。
年法美两国达成了共享专利协议后，巴斯德研究所虽然撤销了诉案，但对平分专利收入的安排并不满意。NIH专利病*的来源水落石出后，在巴斯德研究所的要求下，双方于年重启谈判并达成新的协议，巴斯德研究所如愿提升了在专利收入中的所得份额。历时十年的专利争端这才落下帷幕。
年，为纪念世界艾滋病日（每年的12月1日），《科学》杂志邀请蒙塔尼和盖罗分别撰写一篇关于HIV发现历史的短文，一起发表。曾经身不由己卷入漩涡激流中心的两位大师，度尽劫波之后，平静客观地回顾了各自二十年前的工作，并且充分肯定了对方的贡献。盖罗再次确认是蒙塔尼首先从艾滋病人体内分离得到HIV[5]，蒙塔尼则重申是盖罗证明了HIV是艾滋病的病原体[6]。两人还分析了各自实验室中发生的病*样品混杂事件。此外，盖罗和蒙塔尼还联名发文一篇，共同展望了艾滋病治疗的前景。
蒙塔尼在他的回顾文章中引述了近代微生物学的奠基人、创建巴斯德研究所的路易·巴斯德的名言：“科学上的机遇只眷顾有心人。”毫无疑问，蒙塔尼和盖罗都得到了机遇的眷顾。然而机遇也和两人分别开了个不大不小的玩笑——如果蒙塔尼首先得到的是在细胞培养中生长良好的LAV/LAI，而不是不能生长的LAV/BRU，他的专利申请就不会被延误；盖罗在筛选出HTLV-3B时，已经从48名美国病人身上分离得到HTLV-3病*，其中五株已在连续培养的细胞中生长，他却鬼使神差地选中了混入其中的LAV/LAI，这才引发了那场跨国专利大战和对他个人无休无止的审查！
盖罗在他的回顾文章结尾写道：“……到年是医学史上研究进展最快，新发现最密集的四年，也是给一些科研人员带来焦虑沮丧，以及前所未有的*治、媒体、病患权益运动及法律事务的负面影响的四年。对我本人和其他经过科学训练，秉持从事科研必需的严谨分析态度的同事来说，外部世界的困难与挫折给了我们惨痛的教训。回首往事，那是我们必须记取的教训，它使我们得以完善自身。我们的工作还远未完成，根除尚在世界各地肆虐的艾滋瘟疫，仍有赖科学工作者的努力。”[5]
诺奖争议
作为20世纪医学研究最重要的成就之一，HIV的发现为蒙塔尼与盖罗赢得的荣誉无数，包括年与埃塞克斯三人分享的拉斯克临床医学奖。盖罗因此成为唯一两次获得拉斯克奖的个人。拉斯克奖常被视为诺贝尔奖的风向标，蒙塔尼和盖罗也就成为众望所归的诺奖候选人。可是当年诺贝尔奖结果公布时，盖罗却名落孙山。巴斯德研究所的蒙塔尼和巴里-赛诺西因发现HIV而分享生理学或医学奖的一半，另一半则被授予德国病*学家豪森（HaraldzurHausen），后者的发现是人类乳头状瘤病*（HPV）可引发宫颈癌。
盖罗的落选使得当年的医学奖评选结果成为史上最受争议的一次。位著名科学家联名在《科学》发表公开信，为盖罗鸣不平[7]。诺奖评选委员会则表示，选择获奖人的根据是谁第一个发现HIV，而不是谁证明HIV是艾滋病的病原体，也不是双方后来达成的分享专利权益的协议。“我们是以一组专家、而不是律师的身份，来决定谁做出达到诺奖水平的发现。”[8]盖罗本人简单地对落选表示失望。蒙塔尼则表示他对盖罗的落选十分意外：“证明HIV是艾滋病的病因至关重要，盖罗对此作出了非常重要的贡献，我为盖罗感到非常遗憾。”[9]
获得诺奖标志着蒙塔尼科研成就的顶峰。然而获奖以后，蒙塔尼的研究生涯却出现了一个惊天大转折。
（待续）
主要参考资料
VahlneA.Ahistoricalreflectiononthediscoveryofhumanretroviruses.Retrovirology.;6:40.doi:10./--6-40.
WarmflashDDenmarkB.DavidHo:HIVResearcher.
