导读
儿童淋巴瘤占儿童恶性肿瘤的12-15%，儿童淋巴瘤发病率有逐年上升趋势。儿童淋巴瘤诊治的基本思路目前仍以化疗为主，80%的患者经过一线的化疗治疗可以达到持续完全缓解。首都医科医院的张永红教授于1月3日，在第十一场CSCO淋巴瘤学院指南巡讲中为大家介绍了儿童非霍奇金淋巴瘤基本治疗策略及预后，以下是详细内容。
专家简介
张永红教授
主任医师、教授
全国儿童淋巴瘤协作组（CNCL）的组长
中国医师协会儿童淋巴瘤亚专业组副组长
《中国小儿血液与肿瘤》杂志副主编
中华医学会全国儿童EB病*协作组副组长
CSCO抗淋巴瘤联盟儿科学组副组长
北京中慈基金儿童淋巴瘤专项办公室主任
中国女医师协会淋巴瘤专委会专家委员
抗癌协会转化医学委员会委员
多家杂志编委及审稿人
年毕业于首都医科大学儿科系，从事儿童血液肿瘤临床工作30余年，医院淋巴瘤专业并成为该专业学科带头人。担任省市级以上科研课题7项，发表相关论文80余篇。
-多次在美国St.Jude儿童肿瘤研究院、香港中医院儿童肿瘤中心进修学习
儿童淋巴瘤过去数十年是化疗的时代，化疗经过数十年时间的逐步完善，从单个药物到数个药物的组合，最后发展为精细分层治疗，疗效得到不断地提升。根据BFM协作组统计10年前的统计，B细胞性非霍奇金淋巴瘤(B-NHL)的五年无事件生存率（EFS）可达90%、淋巴母细胞淋巴瘤(LBL)可达80%、间变大细胞淋巴瘤(ALCL)可达70%。三种儿童非霍奇金淋巴瘤（NHL）的总生存率（OS）均可达80%以上。
然而在真实世界中，我国儿童淋巴瘤的实际疗效并没有达到80%的水平。医院儿童淋巴瘤患者的复发率较高，治疗过程中出现各种合并症，死亡率也较高。如何使儿童淋巴瘤的治疗效果接近国际水平是目前面临的一个难题。
为提高国内儿童淋巴瘤的治疗水平，目前提倡采用精细分层基础上的治疗策略。医院及CNCL全国儿童淋巴瘤协作组采用的儿童淋巴瘤一线治基本思路是根据不同病理类型、不同分期、不同危险因素采用不同组合、不同强度的精准分层治疗方案。
首先在诊断方面需要在传统的诊断手段上引入分子水平的检查方法，使诊断更精准。病理诊断是淋巴瘤诊断的金标准，许多淋巴瘤患者治疗的失败源于病理诊断上的错误。因此在病理诊断上强调要多家会诊，使诊断更加准确。
目前病理及细胞显微镜下所见的准确性仅为60%左右，受人为主观影响较大。为提高诊断准确性，需要进行免疫组化染色，在免疫组化染色的基础上还需要进行分子诊断，进一步提高诊断准确性。分子诊断在提高诊断准确性以外，还能作为残留标志进行残留病变追踪检测，更好地帮助医生观察和了解患者的缓解情况。
儿童淋巴瘤的病理类型与成人淋巴瘤存在较大差别。儿童淋巴瘤中主要病理类型为伯基特淋巴瘤（BL），约占40%，淋巴母细胞淋巴瘤（LBL）约占30%，大细胞淋巴瘤包括间变大细胞淋巴瘤（ALCL）和弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL），约占25-30%。儿童淋巴瘤主要为高增殖性，高恶度肿瘤，而成人淋巴瘤中30%为惰性淋巴瘤。即使同样类型的淋巴瘤儿童与成人从化疗耐受性、脏器功能及预后都不同，也不能完全按照成人淋巴瘤的诊治思路和方案治疗儿童淋巴瘤。
除了病理类型外，儿童淋巴瘤的分期也与成人淋巴瘤存在差异。成人淋巴瘤的AnnArbor分期不适用于儿童非霍奇金淋巴瘤。AnnArbor分期是按照淋巴结跳跃式转移的思路进行分期，但儿童非霍奇金淋巴瘤的转移方式通常以血行转移为主，有些患者仅仅是颈部淋巴结肿大，很快会转移至中枢或骨髓。目前儿童非霍奇金淋巴瘤的临床分期采用St.jude分期。
不同病理类型淋巴瘤的实际表现有所不同，儿童淋巴瘤不一定表现为淋巴结肿大。T-LBL的常见表现为纵膈巨大肿物，有时伴有胸腔积液或者上腔静脉压迫征。B-LBL患者常见头皮或颅骨包块，易误诊为外伤、血肿。ALCL的临床表现较为特殊，多发生于节外，ALCL患者常出现发烧，CRP较高，临床易误诊为感染。临床上遇到发烧时间较长，抗感染无效的患者，需要进行ALCL的相关检查。
除了诊断精确之外，治疗前还需要了解相关的预后因素，选择更适宜的治疗强度和治疗策略。伯基特白血病的预后不良因素包括病程短(14天)、瘤块直径大于10cm、中枢神经侵犯等。LBL的预后不良因素包括病程短、巨大瘤块(急性气道梗阻及上腔静脉压迫综合征)、CNS侵犯等。ALCL的预后不良因素包括MDD阳性、纵膈及肺侵犯、皮肤侵犯等。
谈论到儿童淋巴瘤基本的治疗方案和思路，张永红教授表示LBL与急性淋巴细胞白血病较为接近，两者治疗方案也基本相似，采用BFM95-ALL方案。成熟B-NHL和伯基特白血病采用高剂量、短疗程的LMB89方案。ALCL类型较为特殊，除了针对肿瘤细胞外，还需要针对高细胞因子血症治疗，通常使用BFM99-ALCL方案。
B-NHL采用的LMB89方案又分为低、中、高危三层。低危患者在肿瘤切除后只需要进行2个疗程的化疗，中位患者需要进行5个疗程的化疗，而高危患者需要进行8个疗程的化疗。在LMB89方案的基础上可在中、高危患者的治疗过程中加入CD20抗体(如利妥昔单抗)的靶向治疗，总体疗效可提升10-15%。此类型无需进行维持治疗
LBL采用的BFM95方案也分为低、中、高危三层，诱导方案采用经典的VDLD方案。Ⅲ、Ⅳ期淋巴母细胞淋巴瘤在诱导治疗和巩固治疗后会再进行诱导治疗，之后进行维持治疗，与白血病治疗方案类似。该治疗方案也包含详细的升危流程。
ALCL采用的BFM99-ALCL方案包括先采用6个疗程的脉冲式强化疗，后采用2年的长春花碱维持治疗。
在确定治疗强度和治疗策略后，需要在治疗中对治疗反应进行动态评估检查，及时调整治疗方案，弥补无法预测的相关不良因素。在患者进入最初的治疗危险组后的第8天需要进行敏感性评估。如果患者瘤负荷减积小于25%，则需要对化疗升级；如果患者瘤负荷减积大于75%，则需要对化疗降级。在化疗进行3个月后需要再次进行评估，如果患者瘤块消失，MRD阴性，则可以对患者停药；如果患者瘤块消失，MRD阳性，则维持原方案；如果患者瘤块不消失，MRD阳性，则需要对化疗升级。在停药后也需要对患者进行定期的检测和评估。疗效评估目前建议采用影像学检查，微小残留监测相结合的方法，有时还需要做二次手术活检。
而对于规范治疗后失败的患者，可以采取补救治疗。B-LBL患者二线可以采用靶向治疗或CAR-T治疗。成熟B-NHL二线可以采用R-ICE方案或CAR-T治疗。ALCL复发后补救治疗手段较多，可以采用CD30、ALK靶向治疗，有些仅采用长春花碱单药治疗就可以再次达到缓解。在二线治疗缓解后，对出现耐药或者存在免疫缺陷的患者采用造血干细胞移植。
最后张永红教授表示，虽然目前儿童淋巴瘤诊治的基本思路仍以化疗为主，但分子靶向治疗的发展使真正的精准治疗有望成为可能。儿童淋巴瘤的治疗不仅要控制肿瘤，使患者达到治愈，还要尽可能提升患者远期的生存质量。淋巴瘤治疗是一个细致，漫长的过程。战胜淋巴瘤需要众人一起努力。
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